[논문 리뷰] Towards Probabilistic Generative Models Harnessing Graph Neural Networks for Disease-Gene Prediction

Vikash Singh, Píetro Lió|arXiv (Cornell University)|2019. 07. 12.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 22인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 병변-유전자 네트워크의 구조적 특성에서 확률적 잠재 표현을 학습함으로써 병변-유전자 상관관계를 예측하기 위해 변분 그래프 auto-encoder (VGAE) 및 그 확장형인 제약 조건이 부여된 VGAE (C-VGAE)를 제안한다. 그래프 신경망을 활용한 이 모델들은 랜덤 워크 기반 방법들을 능가하며, 병변-유전자 예측에서 AUC 90.8% 및 AP 91.3%를 달성하여 생물학적 네트워크에서 비지도 링크 예측을 위한 생성적 GNN의 효과성을 입증한다.

ABSTRACT

Disease-gene prediction (DGP) refers to the computational challenge of predicting associations between genes and diseases. Effective solutions to the DGP problem have the potential to accelerate the therapeutic development pipeline at early stages via efficient prioritization of candidate genes for various diseases. In this work, we introduce the variational graph auto-encoder (VGAE) as a promising unsupervised approach for learning powerful latent embeddings in disease-gene networks that can be used for the DGP problem, the first approach using a generative model involving graph neural networks (GNNs). In addition to introducing the VGAE as a promising approach to the DGP problem, we further propose an extension (constrained-VGAE or C-VGAE) which adapts the learning algorithm for link prediction between two distinct node types in heterogeneous graphs. We evaluate and demonstrate the effectiveness of the VGAE on general link prediction in a disease-gene association network and the C-VGAE on disease-gene prediction in the same network, using popular random walk driven methods as baselines. While the methodology presented demonstrates potential solely based on utilizing the topology of a disease-gene association network, it can be further enhanced and explored through the integration of additional biological networks such as gene/protein interaction networks and additional biological features pertaining to the diseases and genes represented in the disease-gene association network.

연구 동기 및 목표

• 생물학적 네트워크에서 알려지지 않은 유전자-병변 상관관계를 예측하는 데 도전하는 것. 이는 치료제 개발을 가속화하는 데 핵심적이다.
• 특히 변분 그래프 오토인코더 (VGAE)를 포함한 확률적 생성 모델을 활용해 병변-유전자 네트워크에서 잠재 노드 표현을 비지도 학습하는 것.
• 노드 유형이 다름(예: 유전자 및 병변)하는 이질적 그래프에 적합하도록, VGAE 프레임워크를 확장하여 링크 예측에 특화된 제약 조건이 부여된 VGAE (C-VGAE)를 제안하는 것.
• 실제 병변-유전자 상관관계 네트워크에서 제안된 모델의 성능을 평가하고, 기존의 랜덤 워크 기반 방법들과 비교하는 것.
• 단백질 상호작용 네트워크 및 유전자/병변 특성과 같은 추가 생물학적 데이터를 GNN 프레임워크에 통합하여 예측 성능을 향상시키기 위한 기반을 마련하는 것.

제안 방법

• VGAE는 병변-유전자 네트워크 내 노드의 잠재 표현을 학습하기 위해 그래프 컨volution 네트워크(GCN) 인코더를 사용하고, 이후 인접 행렬을 재구성하기 위한 확률적 디코더를 적용한다.
• 재구성 기반 추론 프레임워크와 재표본화 기법을 활용해 확률적 잠재 공간을 엔드 투 엔드로 훈련할 수 있도록 하며, 이는 새로운 링크의 생성적 샘플링을 가능하게 한다.
• C-VGAE는 이질적 그래프 내에서 서로 다른 노드 유형(예: 유전자 및 병변) 간 링크 예측을 더 잘 모델링하기 위해 잠재 공간에 제약 조건을 도입함으로써 VGAE를 확장한다.
• 두 모델 모두 200개의 은닉 유닛과 20개의 출력 유닛을 갖는 GCN을 사용하고, 드롭아웃(유지 확률 0.5)을 적용하며, Adam 옵timizer를 사용해 학습률 0.05로 훈련한다.
• 학습 데이터는 80% 훈련, 10% 검증, 10% 테스트로 분할되며, 테스트 세트에서 AUC 및 평균 정밀도(AP)를 사용해 평가한다.
• 정확도를 높이기 위해 10회 반복 실험을 수행해 평균 및 표준 오차를 보고하며, 잠재 표현의 재표본화를 통해 예측의 불확실성 추정이 가능하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 변분 그래프 오토인코더(VGAE)는 병변-유전자 상관관계 네트워크의 구조적 특성에서 링크 예측을 위한 의미 있는 잠재 표현을 효과적으로 학습할 수 있는가?
• RQ2 VGAE의 성능은 DeepWalk 및 Node2Vec와 같은 기존의 랜덤 워크 기반 방법들과 비교해 병변-유전자 예측 과제에서 어떻게 나타나는가?
• RQ3 VGAE의 제약 조건이 부여된 변형인 C-VGAE는 노드 유형이 다름(예: 유전자 및 병변)하는 이질적 그래프에서 링크 예측 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ4 VGAE의 생성적 성격은 잠재 표현의 재표본화를 통해 예측된 병변-유전자 상관관계의 불확실성 추정에 얼마나 기여하는가?
• RQ5 제안된 프레임워크는 단백질-단백질 상호작용 네트워크 또는 유전자/병변 특성과 같은 추가 생물학적 데이터를 통합하여 예측 성능을 향상시키는 데 얼마나 민첩하고 확장 가능한가?

주요 결과

• VGAE는 병변-유전자 네트워크에서 일반 링크 예측 과제에서 AUC 84.4 ± 1.65 및 AP 86.4 ± 1.39를 달성했으며, DeepWalk 및 Node2Vec를 능가했다.
• C-VGAE는 병변-유전자 예측 과제에서 AUC 90.8 ± 1.72 및 AP 91.3 ± 1.69를 달성했으며, 기존 기준선 방법들(예: Node2Vec, AUC: 86.0 ± 1.98, AP: 84.6 ± 2.36)을 크게 능가했다.
• 결과는 VGAE의 확률적 생성적 성격이 다수의 재표본화 예측을 가능하게 하여 잠재적인 병변-유전자 상관관계에 대한 보다 포괄적이고 불확실성 인식 기반 분석을 지원함을 보여준다.
• C-VGAE는 표준 VGAE를 이질적 그래프 링크 예측에 적합하도록 성공적으로 확장했으며, 특정 예측 과제에서 보다 나은 성능을 내기 위해 특화된 아키텍처 제약 조건이 효과적임을 입증했다.
• 이 프레임워크는 민첩하고 확장 가능하며, 단백질 상호작용 네트워크나 유전자/병변 특성과 같은 추가 생물학적 데이터 통합을 통해 예측 성능 향상 잠재력을 지닌다.
• 이 연구는 비지도 GNN 기반 병변-유전자 예측에 대해 강력한 기초를 마련하였으며, 계산 생물학 분야에서 생성 모델의 잠재력을 부각시켰다.