[논문 리뷰] Towards Unsupervised Cancer Subtyping: Predicting Prognosis Using A Histologic Visual Dictionary

Muhammad Hassan, Carlie Sigel외 10명|arXiv (Cornell University)|2019. 03. 12.

Cholangiocarcinoma and Gallbladder Cancer Studies참고 문헌 25인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 내생성 간세포성 담도암(ICC)의 전체 슬라이드 이미지에서 비지도(deep) 컨volution 오토인코더 모델을 제안하여, 사전 레이블링 없이 종양 형태학적 특징을 군집화할 수 있는 조직학적 시각 사전을 학습한다. 이 방법은 재발 없는 생존과 관련된 세 가지 예후 군집을 식별하며, 간질 섬유화가 핵심 형태학적 예측 요소로 부각된다. 이는 기존의 분류 체계가 없는 희귀 암의 서브타이핑에 있어 계산 기반 병리학의 잠재력을 보여준다.

ABSTRACT

Unlike common cancers, such as those of the prostate and breast, tumor grading in rare cancers is difficult and largely undefined because of small sample sizes, the sheer volume of time needed to undertake on such a task, and the inherent difficulty of extracting human-observed patterns. One of the most challenging examples is intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), a primary liver cancer arising from the biliary system, for which there is well-recognized tumor heterogeneity and no grading paradigm or prognostic biomarkers. In this paper, we propose a new unsupervised deep convolutional autoencoder-based clustering model that groups together cellular and structural morphologies of tumor in 246 ICC digitized whole slides, based on visual similarity. From this visual dictionary of histologic patterns, we use the clusters as covariates to train Cox-proportional hazard survival models. In univariate analysis, three clusters were significantly associated with recurrence-free survival. Combinations of these clusters were significant in multivariate analysis. In a multivariate analysis of all clusters, five showed significance to recurrence-free survival, however the overall model was not measured to be significant. Finally, a pathologist assigned clinical terminology to the significant clusters in the visual dictionary and found evidence supporting the hypothesis that collagen-enriched fibrosis plays a role in disease severity. These results offer insight into the future of cancer subtyping and show that computational pathology can contribute to disease prognostication, especially in rare cancers.

연구 동기 및 목표

• 희귀 암 중 내생성 간세포성 담도암(ICC)과 같이 표준화된 조직병리학 기반의 서브타이핑 및 예후 생물학적 마커가 부족한 문제를 해결하기 위해.
• 수동 레이블링 없이 디지타이징된 전체 슬라이드 이미지에서 생물학적으로 의미 있는 형태학적 패턴을 식별할 수 있는 비지도 딥 러닝 프레임워크를 개발하기 위해.
• 시각 사전에서 파생된 군집 기반 형태학적 서브타입이 ICC에서 재발 없는 생존을 예측할 수 있는지 평가하기 위해.
• 계산 기반 군집을 임상적으로 해석 가능한 조직병리학적 용어로 번역하여 생물학적 관련성을 검증하기 위해.

제안 방법

• ICC의 246장의 전체 슬라이드 이미지에 대해 깊이 컨volution 오토인코더를 훈련시어, 조직학적 패턴의 압축되고 계층적인 특징 표현을 학습하였다.
• 학습된 잠재 표현에 k-means 군집화를 적용하여, 고유한 형태학적 표현형을 나타내는 24개 군집으로 구성된 시각 사전을 생성하였다.
• 재발 없는 생존과의 연관성을 평가하기 위해 군집 할당 결과를 단변량 및 다변량 Cox 비례 위험 모델의 공변량으로 사용하였다.
• 병리의사가 주도하는 해석을 통해 유의미한 군집의 임상 용어를 부여하고 형태학적 특징을 평가하였다.
• 생존 유의성 평가를 위해 우도 비율, Wald 및 로그랭 테스트를 수행하였다.
• 반정량적 타일 수준 분석을 통해 군집 간 주요 및 보조 조직학적 특징(예: 종양 함량, 간질, 콜라겐)을 정량화하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비지도 딥 러닝 모델은 사전 레이블링이나 임상 애너테이션 없이 ICC에서 생물학적으로 의미 있는 형태학적 서브타입을 식별할 수 있는가?
• RQ2 시각 사전에서 정의된 어떤 조직학적 패턴이 ICC에서 재발 없는 생존과 유의미하게 관련되어 있는가?
• RQ3 유의미한 군집의 형태학적 특징을 표준 조직병리학 용어로 해석하고 기존의 생물학적 과정과 연결할 수 있는가?
• RQ4 특히 콜라겐이 풍부한 섬유화를 보이는 종양 간질은 ICC에서 예후와 관련된 형태학적 이질성을 보이는가?
• RQ5 계산 기반의 시각 사전은 기존에 확립된 분류 체계가 없는 희귀 암에서 예후 모델 개발의 기초가 될 수 있는가?

주요 결과

• 단변량 Cox 회귀 분석에서 세 군집(0, 11, 13)이 재발 없는 생존과 유의미하게 관련되었으며, 각각 위험비(HR)는 0.618***, 0.515**, 0.750*였다.
• 다변량 분석에서 군집 0, 11, 13의 조합은 여전히 유의미했으며, 전체 모델의 우도 비율 검정 p-값은 11.37***이었다.
• 군집 0은 50% 이상의 고형 종양과 낮은 세포핵 대 세 cytoplasm 비율을 특징으로 하며, 위험 감소(위험비 = 0.618***)를 보여 유리한 예후를 의미한다.
• 군집 11은 간질 함량이 높고 콜라겐 침착이 두드러져 강력한 보호 효과(HR = 0.515**)를 보이며, 섬유화된 간질이 더 좋은 결과와 관련될 수 있음을 시사한다.
• 군집 13도 간질과 콜라겐이 풍부하여 위험 감소(HR = 0.750*)를 보이며, 종양 미세환경이 예후에 영향을 미칠 수 있음을 추가로 입증한다.
• 병리의사 검토 결과, 콜라겐이 풍부한 섬유화는 두 유의미한 군집에서 주요/보조 특징으로 확인되었으며, 이는 질병의 중증도 및 예후에 미치는 잠재적 역할을 뒷받침한다.