[논문 리뷰] ToxTree: descriptor-based machine learning models for both hERG and Nav1.5 cardiotoxicity liability predictions

Issar Arab, Khaled Barakat|arXiv (Cornell University)|2021. 12. 27.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

ToxTree는 hERG 및 Nav1.5 채널 차단을 통해 심장독성 위험을 예측하기 위해 두 가지 강력한 2차원 기반 기계학습 모델—ToxTree-hERG와 ToxTree-Nav1.5—을 도입한다. 각각 8,380개 및 1,550개의 화합물로 구성된 정제된 데이터셋을 기반으로 훈련된 모델들은 최신 기술 수준의 성능을 달성하며, Nav1.5 모델은 외부 테스트 세트에서 Q4 = 74.9% 및 Q2 = 86.7%를 기록한다.

ABSTRACT

Drug-mediated blockade of the voltage-gated potassium channel(hERG) and the voltage-gated sodium channel (Nav1.5) can lead to severe cardiovascular complications. This rising concern has been reflected in the drug development arena, as the frequent emergence of cardiotoxicity from many approved drugs led to either discontinuing their use or, in some cases, their withdrawal from the market. Predicting potential hERG and Nav1.5 blockers at the outset of the drug discovery process can resolve this problem and can, therefore, decrease the time and expensive cost of developing safe drugs. One fast and cost-effective approach is to use in silico predictive methods to weed out potential hERG and Nav1.5 blockers at the early stages of drug development. Here, we introduce two robust 2D descriptor-based QSAR predictive models for both hERG and Nav1.5 liability predictions. The machine learning models were trained for both regression, predicting the potency value of a drug, and multiclass classification at three different potency cut-offs (i.e. 1$μ$M, 10$μ$M, and 30$μ$M), where ToxTree-hERG Classifier, a pipeline of Random Forest models, was trained on a large curated dataset of 8380 unique molecular compounds. Whereas ToxTree-Nav1.5 Classifier, a pipeline of kernelized SVM models, was trained on a large manually curated set of 1550 unique compounds retrieved from both ChEMBL and PubChem publicly available bioactivity databases. The proposed hERG inducer outperformed most metrics of the state-of-the-art published model and other existing tools. Additionally, we are introducing the first Nav1.5 liability predictive model achieving a Q4 = 74.9% and a binary classification of Q2 = 86.7% with MCC = 71.2% evaluated on an external test set of 173 unique compounds. The curated datasets used in this project are made publicly available to the research community.

연구 동기 및 목표

• hERG 및 Nav1.5 매개 심장독성으로 인한 약물 개발 실패 비율이 높다는 문제를 해결하기 위해.
• 초기 약물 개발 단계에서 심장독성 위험을 신속하고 비용 효율적으로 예측할 수 있는 인 시추 모델을 개발하기 위해.
• hERG 및 Nav1.5 생물활성 데이터에 대한 공개 가능하고 고품질의 정제된 데이터셋을 구축하기 위해.
• 고급 기계학습 파ip라인을 활용해 기존 도구보다 예측 정확도를 향상시키기 위해.

제안 방법

• ToxTree-hERG는 공개 생물활성 데이터베이스에서 유래한 8,380개의 고유 화합물로 훈련된 랜덤 포레스트 파이프라인을 사용한다.
• ToxTree-Nav1.5는 ChEMBL 및 PubChem에서 수작업으로 정제한 1,550개의 Nav1.5 화합물로 훈련된 커널 기반 SVM 파이프라인을 활용한다.
• 두 모델 모두 2차원 분자 기술자를 입력 특성으로 사용하여 농도 및 분류 결과를 예측한다.
• 모델 평가에는 Q2, Q4 및 매트릭스 상관 계수(MCC)와 같은 표준 지표를 사용한 외부 테스트 세트가 사용된다.
• 회귀 및 다중분류 분석은 1 µM, 10 µM 및 30 µM의 세 가지 농도 임계값에서 수행된다.
• 훈련에 사용된 데이터셋은 재현성 및 향후 연구 지원을 위해 공개된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기술자 기반 기계학습 모델은 초기 약물 개발 단계에서 hERG 및 Nav1.5 심장독성 위험을 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 ToxTree-hERG 및 ToxTree-Nav1.5 모델은 최신 기술 수준의 도구와 비교해 예측 성능에서 어떤가?
• RQ3 정제된 공개 데이터셋을 사용할 경우 Nav1.5 및 hERG 생물활성에 대해 어떤 정도의 정확도를 달성할 수 있는가?
• RQ4 단일 통합 파이프라인을 통해 2차원 분자 기술자를 활용해 hERG 및 Nav1.5 위험을 효과적으로 모델링할 수 있는가?
• RQ5 다중분류 및 이진분류 지표를 사용할 때 Nav1.5 모델의 외부 테스트 세트에서의 성능은 어떠한가?

주요 결과

• ToxTree-hERG 모델은 hERG 위험 예측 성능에서 대부분의 최신 기술 수준 모델을 능가한다.
• ToxTree-Nav1.5 모델은 173개의 고유 화합물로 구성된 외부 테스트 세트에서 Q4 = 74.9%를 기록한다.
• Nav1.5 모델은 이진분류 Q2 = 86.7% 및 매트릭스 상관 계수(MCC) = 71.2%를 달성한다.
• 본 연구에서 사용된 정제된 데이터셋은 커뮤니티 활용 및 향후 모델 개발을 지원하기 위해 공개된다.
• 모델들은 외부 테스트 세트에서 강력한 일반화 성능을 보이며, 초기 단계의 약물 안전성 스크리닝에 대한 견고성을 입증한다.
• 2차원 기술자와 앙상블 및 커널 기반 학습 방법의 통합은 심장독성 예측의 고정확도를 가능하게 한다.