[논문 리뷰] Transcriptional pulsing and consequent stochasticity in gene expression

Srividya Iyer‐Biswas, F. Hayot외 1명|ArXiv.org|2007. 11. 07.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 전사 펄스 모델의 정확한 시간에 따라 변하는 해를 제시하며, 다양한 mRNA 분포—이중봉대형 및 긴 尾형(거듭제곱 법칙 형태)—를 생성하는 데에 비율 상수를 변화시킬 수 있음을 밝혀낸다. 또한 단백질 분포가 mRNA 분포와 상당히 다를 수 있음을 입증하며, 특히 이중봉대형 영역에서 두 분포 간의 격차가 두드러지며, 전사 펄스가 확률적 유전자 발현과 세포 간 이질성의 핵심 원인임을 강조한다.

ABSTRACT

Transcriptional pulsing has been observed in both prokaryotes and eukaryotes and plays a crucial role in cell to cell variability of protein and mRNA numbers. The issue is how the time constants associated with episodes of transcriptional bursting impact cellular mRNA and protein distributions and reciprocally, to what extent experimentally observed distributions can be attributed to transcriptional pulsing. We address these questions by investigating the exact time-dependent solution of the Master equation for a transcriptional pulsing model of mRNA distributions. We find a plethora of results: we show that, among others, bimodal and long-tailed (power law) distributions occur in the steady state as the rate constants are varied over biologically significant time scales. Since steady state distributions may not be reached experimentally we present results for the time evolution of the distributions. Because cellular behavior is essentially determined by proteins, we investigate the effect of the different mRNA distributions on the corresponding protein distributions. We delineate the regimes of rate constants for which the protein distribution mimics the mRNA distribution and those for which the protein distribution deviates significantly from the mRNA distribution.

연구 동기 및 목표

• 단일 세포에서 전사 터널링의 시간 상수들이 mRNA 및 단백질 분포에 어떻게 영향을 미치는지 이해하기 위해.
• mRNA 분포가 이중봉대형 또는 긴 꼬리(거듭제곱 법칙) 형태를 띠게 되는 조건을 규명하고, 이러한 특징이 안정 상태에서도 유지되는지 여부를 확인하기 위해.
• 전사가 펄스 형태일 경우 단백질 분포가 mRNA 분포와 어떻게 관련되어 있는지, 특히 평형 상태가 아닌 조건에서 분석하기 위해.
• 내재된 전사 소음의 관점에서 실험적 단일세포 mRNA 및 단백질 데이터를 해석하기 위한 프레임워크를 제공하기 위해.
• 실험적으로 관찰된 긴 꼬리 형태의 mRNA 분포가 전사 펄스에 의해만 기인하는지, 정확한 해석적 해를 통해 명확히 하기 위해.

제안 방법

• 활성/비활성 유전자 상태를 가진 이중 상태 전사 펄스 모델의 시간에 따라 변하는 마스터 방정식을 해결하였으며, 활성 상태에서는 포isson 전사가 일어남.
• 함수의 특성에 따라 초함수(컨플루언트 하이퍼기하함수, 쿠머 함수)를 사용하여 정확한 생성 함수 해를 유도함으로써 시간에 따라 변하는 mRNA 확률 분포를 계산함.
• 생성 함수를 통해 $ z^m $ 계수를 추출하여 임의의 시간 $ t $ 에서 $ P(m,t) $ 를 정밀하게 계산함으로써 시뮬레이션에서 발생하는 통계적 노이즈를 피함.
• 생성 함수의 점근적 형태로부터 안정 상태 mRNA 분포를 계산하였으며, 이는 이전 연구에서 알려진 결과와 일치함.
• 단백질 동역학을 모델링하기 위해 길스피 알고리즘을 사용하여 확률적 시뮬레이션을 수행하였으며, 번역에 대해 mRNA 분포를 입력으로 사용함.
• 분포의 시간 진화를 분석하여 안정 상태에 도달하는 시점을 평가함—특히 평형 상태가 아닌 시스템에 대해 중요함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전사 터널링의 활성화 및 비활성화 비율 상수가 변화함에 따라 mRNA 분포의 형태는 어떻게 영향을 받는가?
• RQ2 mRNA 분포가 이중봉대형 또는 거듭제곱 법칙 꼬리 형태를 띠게 되는 조건는 무엇이며, 이러한 특징은 안정 상태에 도달하기 이전에도 관찰될 수 있는가?
• RQ3 전사 펄스 조건에서 단백질 분포가 해당 mRNA 분포를 어느 정도 반영하는가?
• RQ4 어느 매개변수 영역에서 단백질 분포가 mRNA 분포와 상당히 다를 수 있으며, 이는 세포 이질성에 어떤 함의를 갖는가?
• RQ5 실험적으로 관찰된 긴 꼬리 형태의 mRNA 분포(예: 로그정규분포 또는 $ m^{-1} $-유사 형태)는 전사 펄스에 의해만 설명될 수 있는가?

주요 결과

• 활성화 및 비활성화 비율 상수를 생물학적으로 타당한 시간 척도로 조절할 경우, 모델은 두 피크 사이에서 거듭제곱 법칙 행동을 보이는 이중봉대형 mRNA 분포를 생성함.
• 비율 상수를 변화시킬 경우, 시스템은 안정 상태에서 척도 불변의 거듭제곱 법칙 분포로 전이되며, 이는 임계 유사 행동을 나타냄.
• 비안정 상태 조건에서 mRNA 분포는 시간에 따라 변화하며, 실험적으로 안정 상태에 도달하지 못할 수 있으므로 시간에 따라 변하는 분석이 필수적임.
• mRNA 분포가 단봉대형일 경우 단백질 분포는 감마 분포로 잘 근사되지만, 이중봉대형 영역에서는 감마 형태와 일치하지 않음.
• 이중봉대형 영역에서 단백질 분포는 mRNA 분포와 상당히 다름을 보이며, 이는 단백질 수준의 이질성이 직접적으로 mRNA 데이터로부터 유추될 수 없음을 시사함.
• 정확한 해를 통해 통계적 오차 없이 매개변수 공간을 체계적으로 탐색할 수 있으며, 특히 긴 꼬리 형태 분포에 있어 매우 유용함.