[논문 리뷰] Transient hydrophobic exposure in the molecular dynamics of Abeta peptide at low water concentration

Rukmankesh Mehra, Kasper P. Kepp|arXiv (Cornell University)|2019. 05. 20.

Protein Structure and Dynamics인용 수 12

한 줄 요약

이 연구는 시냅스 간극을 모방하는 저수분 조건에서 아밀로이드 베타(Aβ) 펩타이드의 분자 동역학를 조사한다. 다양한 수분 세포 크기를 가진 100개의 독립 시뮬레이션을 통해, 수분 농도 감소로 인해 수분 매개 차폐가 약화되어 일시적인 비극성 노출이 유도됨을 밝혀냈다. 이는 비극성 표면적의 유의미한 증가(p < 0.05)와 27% 이상 증가한 백본 구조적 변동성과 관련이 있으며, 이는 수분의 구조화에 의해 유도되는 농도 의존적인 비극성 효과를 시사한다.

ABSTRACT

Abeta is a disordered peptide central to Alzheimer's Disease. Aggregation of Abeta has been widely explored, but its molecular crowding less so. The synaptic cleft where Abeta locates only holds 60-70 water molecules along its width. We subjected Abeta40 to 100 different simulations with variable water cell size. We show that even for this disordered aggregation-prone peptide, many properties are not cell-size dependent, i.e. a small cell is easily justified. The radius of gyration, intra-peptide, and peptide-water hydrogen bonds are well-sampled by short (50 ns) time scales at any cell size. Abeta is mainly disordered with 0-30% alpha helix but undergoes consistent alpha-beta transitions up to 14% strand in 5-10% of the simulations regardless of cell size. The similar prevalence in long and short simulations indicate small diffusion barriers for structural transitions in contrast to folded globular proteins, which we suggest is a defining hallmark of intrinsically disordered proteins. Importantly, the hydrophobic surface increases significantly in small cells (confidence level 95%, two-tailed t-test), as does the variation in exposure and backbone conformations (&gt;40% and &gt;27% increased standard deviations). Whereas hydrophilic exposure dominates hydrophobic exposure in large cells, this tendency breaks down at low water concentration. We interpret these findings as a concentration-dependent hydrophobic effect, with the small water layer unable to keep the protein unexposed, an effect mainly caused by the layered water-water interactions, not by the peptide dynamics. The exposure correlates with radius of gyration (R2 0.35-0.50) and could be important in crowded environments, e.g. the synaptic cleft.

연구 동기 및 목표

• 저수분 농도가 내재적으로 비정형인 Aβ 펩타이드의 구조적 동역학과 비극성 노출에 미치는 영향을 이해하기 위해.
• 제한된 수분을 가진 작은 시뮬레이션 세포가 생물학적으로 관련성이 있는 환경(예: 시냅스 간극)에서 Aβ의 거동을 신뢰성 있게 표현할 수 있는지 평가하기 위해.
• 수분 농도가 비정형 펩타이드에서 비극성 효과를 조절하는지, 특히 축합 경향성과 관련하여 확인하기 위해.
• 수분-수분 상호작용과 펩타이드 동역학이 구조 전이 및 노출 변화를 이끄는 데 어떤 역할을 하는지 조사하기 위해.

제안 방법

• 저수분 조건을 시뮬레이션하기 위해 Aβ40의 100개의 독립 분자 동역학 시뮬레이션을 다양한 수분 세포 크기로 수행하였다.
• 수분 분자 60~70개가 각 세포에 고정된 명시적 용매 모델을 사용하여 시냅스 간극 환경을 모방하였다.
• 반경의 요지, 펩타이드 내부 및 펩타이드-수분 수소 결합, 2차 구조 분포(α-나선, β-사슬), 비극성 표면적 등의 구조적 특성을 측정하였다.
• 수분 세포 크기 간 비극성 노출과 구조적 변동성의 비교를 위해 통계 분석(양측 t-검정, 95% 신뢰수준)을 적용하였다.
• 수분 노출과 반경의 요지 간 상관관계를 R² 값으로 분석하여 구조적 결정요인을 평가하였다.
• 백본 이황색 각도 분포를 분석하여 구조적 변동성과 전이 장벽을 정량화하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 시뮬레이션 세포 내 수분 농도 감소가 Aβ40의 구조적 동역학과 비극성 노출에 영향을 미치는가?
• RQ2 특히 저수분 환경에서 Aβ40의 비극성 효과가 농도 의존적인가?
• RQ3 관찰된 Aβ40의 구조 전이는 펩타이드 동역학 때문인가, 아니면 수분 구조의 변화 때문인가?
• RQ4 제한된 수분을 가진 작은 시뮬레이션 세포가 생물학적으로 관련성이 있는 농축된 환경에서 Aβ의 거동을 신뢰성 있게 표현할 수 있는가?
• RQ5 비극성 잔기의 노출은 반경의 요지와 같은 전반적 구조적 매개변수와 어떻게 관련이 있는가?

주요 결과

• 저수분 농도에서 Aβ40의 비극성 표면적이 유의미하게 증가함(p < 0.05, 양측 t-검정), 이는 수분 매개 차폐의 붕괴를 시사한다.
• 저수분 세포에서 Aβ40 백본의 구조적 변동성이 27% 이상 증가하여 구조적 변동성이 증가함을 반영한다.
• 작은 세포에서는 비극성 노출이 친수성 노출보다 더 흔해지며, 이는 더 큰 수분이 풍부한 시스템에서 관찰되는 경향과 반대된다.
• 반경의 요지와 비극성 노출 간 상관관계(R² = 0.35–0.50)가 존재하여, 수축성의 영향이 노출 역학에 미치는 영향을 시사한다.
• 모든 세포 크기에서 5–10%의 시뮬레이션에서 α-β 전이가 관찰되어 Aβ40에서 구조 전이의 에너지 장벽이 낮음을 시사한다.
• 관찰된 효과는 주로 수분-수분 상호작용의 변화에 의해 유도되며, 펩타이드 동역학의 변화가 아닌 것으로 나타나, 용매 구조화가 비극성 효과를 조절하는 데서 중요한 역할을 한다.