[논문 리뷰] Tumor suppressor and anti-inflammatory protein: an expanded view on insulin-degrading enzyme (IDE)

Razvan T. Radulescu|ArXiv.org|2008. 11. 30.

Retinoids in leukemia and cellular processes참고 문헌 14인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 인슐린 분해효소(IDE)가 인슐린 분해를 통해 RB 비활성화를 방지하고, 아나킨린 반복 유사 모티프를 통해 NF-κB와 사이클린의존성 키나제(CDKs)에 결합하며, RXL 모티프를 통해 CDKs와 상호작용함으로써 종양억제 및 항염증 단백질로 기능할 수 있다고 제안한다. 주요 발견은 IDE가 세포 주기 및 염증 조절 단백질과의 구조적·기능적 상호작용을 통해 리티노블라스토마 단백질(RB) 기능을 유지시킴으로써 종양 발생과 염증을 억제할 수 있다는 것이다.

ABSTRACT

In 1994, I conjectured that insulin-degrading enzyme (IDE) acts as an inhibitor of malignant transformation by degrading insulin and thus preventing this major growth-stimulatory hormone from binding and thereby inactivating the retinoblastoma tumor suppressor protein (RB). Ten years later, I discovered that a carboxyterminal RB amino acid sequence resembles the catalytic center of IDE. This structural homology raised the possibility that insulin degradation is a basic mechanism for tumor suppression shared by RB and IDE. Subsequently, a first immunohistochemical study on the differential expression of human IDE in normal tissues, primary tumors and their corresponding lymph node metastases further corroborated the initial conjecture on IDE being an antineoplastic molecule. In this report, it is shown that IDE harbors ankyrin repeat-like amino acid sequences through which it might bind and, as a result, antagonize the pro-inflammatory factor NF-kappaB as well as cyclin-dependent kinases (CDKs). As equally revealed here, IDE also contains 2 RXL cyclin-binding motifs which could contribute to its presumed inhibition of CDKs. These new findings suggest that IDE is potentially able to suppress both inflammation and oncogenesis by several mechanisms that ultimately ensure RB function.

연구 동기 및 목표

• 인슐린 분해 이외의 기능으로 IDE가 종양억제 역할을 하는지 조사하기.
• RB, CDKs, NF-κB와 같은 세포 주기 조절 단백질과 IDE 간의 구조적·기능적 연관성 탐색하기.
• IDE의 구조적 모티프(아나킨린 유사, RXL)가 암성 및 염증성 인자와의 상호작용을 매개하는지 검토하기.
• 공유되는 분자 기전을 통해 암과 염증을 동시에 억제할 수 있는 IDE의 이중 기능 평가하기.

제안 방법

• IDE와 망막세포종양억제단백질(RB) 단백질 간의 구조적 유사성 탐색을 위한 생물정보학적 분석.
• 정상 조직, 원발성 종양 및 림프절 전이 부위에서의 IDE 발현을 위한 면역형광염색 분석.
• IDE 내 아나킨린 반복 유사 도메인과 RXL 사이클린 결합 모티프 탐지 목적의 서열 모티프 분석.
• 기타 단백질에서 알려진 유사 모티프의 구조적 유사성과 상호작용 정보를 바탕으로 기능적 추론.
• 이전에 보고된 IDE의 인슐린 분해 활성과 새로운 구조적 관찰 결과를 통합하여 통합된 종양억제 메커니즘 제안하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 IDE가 RB의 C말단과의 구조적 유사성을 보이며 종양억제 기능을 수행할 수 있는가?
• RQ2 IDE가 아나킨린 반복 유사 모티프를 통해 NF-κB와 결합하고 억제할 수 있는가?
• RQ3 IDE 내 RXL 모티프가 사이클린의존성 키나제(CDKs)와의 상호작용을 매개하는가?
• RQ4 IDE의 종양억제 기능이 인슐린 신호 전달과 세포 주기 조절을 동시에 타겟으로 삼는 다중 메커니즘을 통해 매개되는가?
• RQ5 IDE 발현이 정상 조직, 원발성 종양 및 전이 부위에서 어떻게 변화하는가? 이는 그의 종양억제 역할을 뒷받침하는가?

주요 결과

• IDE는 아나킨린 반복 유사 아미노산 서열을 포함하여 프로염증성 전사인자인 NF-κB와 결합하고 억제할 수 있다.
• IDE는 두 개의 RXL 사이클린 결합 모티프를 지니며, 이는 사이클린의존성 키나제(CDKs) 억제의 잠재적 메커니즘을 시사한다.
• IDE와 RB의 C말단 영역 간의 구조적 유사성은 종양억제 기능에서 공통된 역할을 지지한다.
• 면역형광염색 데이터는 정상 조직, 원발성 종양 및 림프절 전이 부위에서 IDE 발현의 차이를 보이며, 이는 그의 종양억제 역할을 뒷받침한다.
• 인슐린 분해 활성, NF-κB 결합 가능성, CDK 상호작용 모티프의 병합 존재는 IDE가 다기능 종양억제 단백질 및 항염증 단백질임을 위치한다.