[논문 리뷰] Tuneable drug-loading capability of chitosan hydrogels with varied network architectures

Giuseppe Tronci, Hiroharu Ajiro외 3명|arXiv (Cornell University)|2013. 10. 28.

Hydrogels: synthesis, properties, applications참고 문헌 39인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 사이다르산, PEG, 페닐렌디아세트산 및 헤파린 모방성 PhS와 같은 다양한 교차결합제를 사용해 설계된 네트워크 구조를 가진 케이터산 수화제가 조절 가능한 전기적 상호작용 기반 약물 탑재 특성을 나타낸다. 교차결합제의 전하를 조절함으로써, 다양한 제타 전위를 가진 약물과 선택적으로 복합화되며, 최대 18 mol%의 PhS 교차결합을 달성하여 약물 탑재 효율을 정밀하게 제어할 수 있다.

ABSTRACT

Advanced bioactive systems with defined macroscopic properties and spatio-temporal sequestration of extracellular biomacromolecules are highly desirable for next generation therapeutics. Here, chitosan hydrogels were prepared with neutral or negatively-charged crosslinkers in order to promote selective electrostatic complexation with charged drugs. Chitosan (CT) was functionalised with varied dicarboxylic acids, such as tartaric acid (TA), poly(ethylene glycol) bis(carboxymethyl) ether (PEG), 1.4-Phenylenediacetic acid (4Ph) and 5-Sulfoisophthalic acid monosodium salt (PhS), whereby PhS was hypothesised to act as a simple mimetic of heparin. ATR FT-IR showed the presence of C=O amide I, N-H amide II and C=O ester bands, providing evidence of covalent network formation. The crosslinker content was reversely quantified by 1H-NMR on partially-degraded network oligomers, so that 18 mol% PhS was exemplarily determined. Swellability, compressability, material morphology, and drug-loading capability were successfully adjusted based on the selected network architecture. Here, hydrogel incubation with model drugs of varied electrostatic charge, i.e. allura red (AR, --), methyl orange (MO, -) or methylene blue (MB, +), resulted in direct hydrogel-dye electrostatic complexation. Importantly, the cationic compound, MB, showed different incorporation behaviours, depending on the electrostatic character of the selected crosslinker. In light of this tuneable drug-loading capability, these CT hydrogels would be highly attractive as drug reservoirs towards e.g. the fabrication of tissue models in vitro.

연구 동기 및 목표

• 향상된 약물 방출 응용을 위한 제어 가능한 네트워크 구조를 갖춘 케이터산 수화제를 개발하기 위해.
• 교차결합제의 전하(중성, 음성, 헤파린 모방성)를 변화시킬 경우 약물 탑재 효율에 어떤 영향을 미치는지 조사하기 위해.
• 수화제 네트워크 조성과 모델 약물과의 전기적 상호작용 간의 구조-성질 관계를 수립하기 위해.
• 공유 결합으로 기능화된 케이터산 네트워크를 통해 전하를 띤 생체분자들을 정밀하게 조절 가능한 방출 구조로 고정하기 위해.
• in vitro 조직 모델 및 재생의학을 위한 스마트 약물 저장소 설계의 기반을 제공하기 위해.

제안 방법

• 케이터산을 다이카복실산(사이다르산, PEG, 1.4-페닐렌디아세트산, 5-술포이소포타르산 단수나트륨 염)으로 공유 결합 기능화하여 교차결합 수화제 네트워크를 제작하였다.
• ATR FT-IR 분석을 통해 특징적인 C=O 아미드 I, N-H 아미드 II 및 C=O 에스터 밴드를 통해 공유 결합 네트워크 형성을 확인하였다.
• 분해된 네트워크 올리고머의 1H-NMR 분석을 통해 교차결합제 농도를 정량적으로 결정하였으며, 18 mol%의 PhS 교차결합이 확인되었다.
• 다양한 전하를 띤 모델 염료(알루라 레드, 메틸 오렌지, 메틸렌兰)를 사용하여 수화제의 팽창도, 압축성, 미세 구조 및 약물 탑재 용량을 체계적으로 평가하였다.
• 양전하를 띤 메틸렌兰과 음전하를 띤 교차결합제 간의 전기적 복합화를 통해 전하 의존적 탑재 거동을 탐구하였다.
• 헤파린 모의성 PhS 교차결합제는 세포외기질 모의를 위해 당화단쇄의 상호작용을 모방하도록 특별히 설계되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전하를 띤 교차결합제의 선택이 케이터산 수화제의 약물 탑재 용량에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 네트워크 구조를 조절함으로써 케이터산 네트워크와 전하를 띤 약물 간의 전기적 상호작용을 얼마나 정밀하게 조절할 수 있는가?
• RQ3 헤파린 모의성 교차결합제(PhS)가 자연적인 당화단쇄의 전기적 행동을 약물 고정에서 효과적으로 재현할 수 있는가?
• RQ4 분해된 올리고머에 대한 1H-NMR 분석을 통해 확보된 교차결합도의 정량적 수준은 무엇이며, 수화제 성질과 어떻게 관련되는가?
• RQ5 약물의 제타 전위(양이온성 대 음이온성)가 전하가 다른 수화제 네트워크에 포함될 때 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• ATR FT-IR 분석을 통해 특징적인 아미드 I(C=O), 아미드 II(N-H), 에스터(C=O) 밴드를 통해 성공적인 공유 결합 네트워크 형성을 확인하였다.
• 1H-NMR 분석을 통해 교차결합제 함량을 정량화하였으며, 수화제 네트워크 내 18 mol%의 PhS가 확인되었다.
• 다양한 교차결합제를 선택함으로써 수화제의 팽창도, 압축성 및 미세 구조를 성공적으로 조절할 수 있었다.
• 케이터산 수화제와 모델 염료(AR, MO, MB) 간의 전기적 복합화가 직접 관찰되어 전하 의존적 탑재가 확인되었다.
• 양전하를 띤 메틸렌兰은 교차결합제의 전기적 성질에 따라 다릅니다. 이는 탑재의 조절 가능성을 보여준다.
• 헤파린 모의성 PhS 교차결합제는 양이온성 약물에 대해 선택적 고친력 결합을 가능하게 하여, 세포외기질 모의 약물 저장소의 잠재력을 시사한다.