[논문 리뷰] Two distinct logical types of network control in gene expression profiles

Carsten Marr, Marcel Geertz외 2명|ArXiv.org|2007. 09. 20.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 28인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 *E. coli*에서 전사적 네트워크 조절의 두 가지 구분되는 논리적 유형을 규명한다: 디지털(고친력 전사 인자에 의한 고특이성 이원 조절)과 아날로그(다량의 구조 단백질에 의한 연속적이고 광범위한 조절). 이 두 조절 유형은 한쪽이 손상될 경우 서로 보완되며, 이는 돌연변이에 대한 저항성을 유지하고 진화하는 집단에서 유전적 유연성을 지원하는 버퍼링 메커니즘을 드러낸다.

ABSTRACT

In unicellular organisms such as bacteria the same acquired mutations beneficial in one environment can be restrictive in another. However, evolving Escherichia coli populations demonstrate remarkable flexibility in adaptation. The mechanisms sustaining genetic flexibility remain unclear. In E. coli the transcriptional regulation of gene expression involves both dedicated regulators binding specific DNA sites with high affinity and also global regulators - abundant DNA architectural proteins of the bacterial chromoid binding multiple low affinity sites and thus modulating the superhelical density of DNA. The first form of transcriptional regulation is dominantly pairwise and specific, representing digitial control, while the second form is (in strength and distribution) continuous, representing analog control. Here we look at the properties of effective networks derived from significant gene expression changes under variation of the two forms of control and find that upon limitations of one type of control (caused e.g. by mutation of a global DNA architectural factor) the other type can compensate for compromised regulation. Mutations of global regulators significantly enhance the digital control; in the presence of global DNA architectural proteins regulation is mostly of the analog type, coupling spatially neighboring genomic loci; together our data suggest that two logically distinct types of control are balancing each other. By revealing two distinct logical types of control, our approach provides basic insights into both the organizational principles of transcriptional regulation and the mechanisms buffering genetic flexibility. We anticipate that the general concept of distinguishing logical types of control will apply to many complex biological networks.

연구 동기 및 목표

• 단세포 생물인 *E. coli*의 전사 조절에 기여하는 조직 원리들을 규명하기 위해.
• 환경 제약 조건과 돌연변이가 존재하는 상황에서도 유전적 유연성이 어떻게 유지되는지 이해하기 위해.
• 논리적으로 구분되는 두 가지 전사 조절 유형인 디지털과 아날로그를 구분하고 분석하기 위해.
• 유전적 교란 조건에서 이러한 두 조절 유형 간의 보완적 관계를 탐구하기 위해.
• 이 두 조절 유형이 돌연변이에 대한 저항성을 유지하기 위해 어떻게 상호 보완적으로 작용하는지 드러내기 위해.

제안 방법

• 특이적 전사 인자와 광범위한 구조 단백질의 조절 메커니즘 변화에 따른 유전자 발현 프로파일 분석.
• 유의미한 유전자 발현 변화로부터 효과적인 조절 네트워크를 유도하기 위해 네트워크 유추 기법 사용.
• 한 조절 유형이 제한된 조건(예: 광범위한 조절자 유전자 변이를 통한)에서의 조절 네트워크 특성 비교.
• 결합 친화도, 분포 및 강도 기반으로 조절 논리 유형 분류: 디지털(고친력, 특정) 대비 아날로그(저친화도, 광범위한 분포).
• 특히 아날로그 조절 조건에서 게놈 위치 간의 공간적 결합성 평가.
• 실험적 교란과 발현 데이터를 활용하여 한 조절 유형이 손상되었을 때의 보상 동역학 평가.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 디지털 조절과 아날로그 조절은 그 조절 논리와 네트워크 조직 측면에서 어떻게 다릅니까?
• RQ2 한 조절 유형이 돌연변이로 인해 손상될 경우 조절 네트워크의 내성은 어떻게 변화합니까?
• RQ3 한 조절 유형이 다른 유형의 기능을 얼마나 잘 보완하여 유전자 발현 균형을 유지할 수 있습니까?
• RQ4 광범위한 구조 단백질의 존재는 아날로그 조절이 디지털 조절을 우세하게 하는 데 어떤 영향을 미칩니까?
• RQ5 이 두 조절 유형은 진화 과정에서 어떻게 유전적 유연성을 버퍼링합니까?

주요 결과

• 광범위한 DNA 구조 단백질의 돌연변이로 인해 전사 조절에서 디지털 조절의 지배적 성향이著명하게 증가한다.
• 광범위한 구조 단백질이 존재할 경우 조절는 주로 아날로그이며, 이웃하는 게놈 위치 간의 공간적 결합성이 뚜렷하다.
• 한 조절 유형이 제한될 경우(예: 광범위한 조절자 유전자 변이로 인해), 다른 유형이 보완되어 기능적 조절 출력을 유지한다.
• 이 두 조절 유형은 돌연변이에 의한 유전자 네트워크 교란에 대비해 상호 보완적인 균형을 유지한다.
• 다량의 구조 단백질에 의해 매개되는 아날로그 조절 메커니즘은 여러 개의 저친화도 결합 부위를 통해 지속적으로 DNA 슈퍼헬리컬 밀도를 조절한다.
• 디지털 조절 메커니즘은 전담 조절자가 개별 DNA 부위에 고친력으로 특이적으로 결합함으로써 정밀한 이원 조절이 가능하다.