[논문 리뷰] Uncovering Biological Network Function via Graphlet Degree Signatures

Tijana Milenković, Nataša Pržulj|ArXiv.org|2008. 02. 05.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 5인용 수 82

한 줄 요약

이 논문은 단백질 상호작용 네트워크(PPI 네트워크)에서 단백질 주변부의 위상적 유사성을 분석함으로써 생물학적 네트워크 기능을 밝혀내기 위해 그래프릿 도수 서명(GDS)을 도입한다. 2–5개 노드로 구성된 그래프릿을 사용해 국소 네트워크 구조를 비교함으로써, 공통 기능, 국소화, 복합체 소속 관계를 가진 단백질 군집을 식별하며, 단백질 복합체 소속 예측 시 최대 100%의 히트율을 달성하고 비분류된 효모 단백질의 정확한 기능 주석을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Proteins are essential macromolecules of life and thus understanding their function is of great importance. The number of functionally unclassified proteins is large even for simple and well studied organisms such as baker's yeast. Methods for determining protein function have shifted their focus from targeting specific proteins based solely on sequence homology to analyses of the entire proteome based on protein-protein interaction (PPI) networks. Since proteins aggregate to perform a certain function, analyzing structural properties of PPI networks may provide useful clues about the biological function of individual proteins, protein complexes they participate in, and even larger subcellular machines. We design a sensitive graph theoretic method for comparing local structures of node neighborhoods that demonstrates that in PPI networks, biological function of a node and its local network structure are closely related. The method groups topologically similar proteins under this measure in a PPI network and shows that these protein groups belong to the same protein complexes, perform the same biological functions, are localized in the same subcellular compartments, and have the same tissue expressions. Moreover, we apply our technique on a proteome-scale network data and infer biological function of yet unclassified proteins demonstrating that our method can provide valuable guidelines for future experimental research.

연구 동기 및 목표

• PPI 네트워크의 국소 네트워크 위상과 생물학적 기능, 단백질 복합체, 세포내 국소화 사이의 강력한 연관성을 확립하기 위해.
• 특히 잘 연구된 생물인 베이킹 효모와 같은 생물에서 전단백질체 규모 네트워크 내에서 특성화되지 않은 단백질의 기능을 예측하는 과제를 해결하기 위해.
• 밀도나 연결성만이 아니라 주변부의 구조적 유사성에 기반해 단백질을 군집화하는 위상 기반 클러스터링 방법을 개발하기 위해.
• 다양한 PPI 네트워크 자료원(고통제 및 소규모 데이터 포함)과 다양한 생물(효모 및 인간)에서 이 방법의 유효성을 검증하기 위해.
• 비분류 단백질의 기능 주석을 위한 확장 가능하고 병렬 처리가 가능한 계산 프레임워크를 제공하여 향후 실험 연구를 안내하기 위해.

제안 방법

• 모든 연결된 2–5개 노드로 구성된 그래프릿(부분그래프)를 사용해 각 노드의 그래프릿 도수 서명(GDS)을 계산함으로써, 각 노드가 각 그래프릿 유형에 몇 번 나타나는지 기록한다.
• 노드 유사도는 GDS 벡터를 정규화된 유사도 점수 [0, 1] 범위에서 비교하여 측정하며, 높은 값일수록 위상적으로 유사한 주변부를 의미한다.
• GDS 유사도 기반으로 단백질을 군집화하여 위상적이고 기능적으로 높은 일관성을 가진 그룹을 형성한다.
• 기능 예측에 엄격한 및 융통성 있는 두 가지 기준을 적용함: 융통성 있는 기준은 기능 주석의 경미한 불일치를 수용함으로써 더 높은 히트율을 달성할 수 있다.
• 알고리즘은 계산적으로 집약적이지만(시간 복잡도 O(|V|⁵)), 병렬 처리가 가능하여 대규모 PPI 네트워크에 대한 확장성을 확보한다.
• 그래프릿 기반 위상 분석에 기반하므로, PPI 이외의 생물학적 및 실세계 네트워크에도 일반화 가능하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 PPI 네트워크에서 단백질 주변부의 국소 위상적 구조가 그 기능을 얼마나 잘 예측할 수 있는가?
• RQ2 단백질 주변부의 위상적 유사성이 단백질 복합체, 기능 카테고리, 세포내 소기관에 속하는 단백질을 신뢰성 있게 군집화할 수 있는가?
• RQ3 기존의 주변부 기반 또는 클러스터링 기반 기능 예측 방법보다 그래프릿 도수 서명이 정확도와 민감도 측면에서 뛰어나게 성능을 발휘할 수 있는가?
• RQ4 이 방법은 특히 베이킹 효모에서 전단백질체 규모 네트워크 내 비분류 단백질의 기능을 얼마나 잘 예측할 수 있는가?
• RQ5 네트워크 위상과 생물학적 기능 간의 관계는 고통제 및 소규모 데이터를 포함한 다양한 PPI 네트워크 유형과 다양한 생물 간에 보존되는가?

주요 결과

• vonMering-core PPI 네트워크에서 융통성 있는 기준을 사용할 경우, 44%의 클러스터가 단백질 복합체 소속 예측에서 100%의 히트율을 기록하여 방법의 정확성을 검증하였다.
• 도수 >4인 비분류 효모 단백질에 대해 엄격한 기준으로는 17개의 테스트 사례 중 14개에서 히트율 50% 이상을 달성했고, 융통성 있는 기준으로는 17개 중 16개에서 동일한 성과를 기록하였다.
• 비특성화된 PWP1 단백질이 rRNA 처리에 관여한다는 것을 성공적으로 예측하였으며, 이는 SGD에서 알려진 기능과 일치한다.
• GDS 유사도 기반으로 군집화된 단백질은 효모 및 인간 네트워크에서 공통된 생물학적 기능, 세포내 국소화, 조직 발현에서 유의미하게 enrichment되었다.
• TAP 및 HMS-PCI 고통제 방법에서 유래한 네트워크를 포함한 다양한 PPI 네트워크에서 이 방법이 뛰어난 내구성을 보였다. 이러한 방법들은 단백질 복합체가 풍부하게 포함된 것으로 알려져 있다.
• 클러스터의 실수율은 낮았으며, 클러스터 내에 포함된 주석이 있는 노드 중 공통 기능이 다른 노드의 비율이 매우 적어, 예측된 클러스터의 기능적 일관성이 높다는 것을 시사한다.