[논문 리뷰] Unsupervised learning of transcriptional regulatory networks via latent tree graphical models

Anthony Gitter, Furong Huang외 3명|arXiv (Cornell University)|2016. 09. 20.

Genomics and Chromatin Dynamics참고 문헌 72인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 전사 인자(TF)의 mRNA 수준을 조절자 활성의 대체 지표로 사용하지 않고도 유전자 발현 데이터로부터 전사 조절 네트워크를 추론하기 위해 잠재 트리 그래픽 모델을 제안한다. 숨겨진 조절자를 잠재 변수로 모델링하고 효율적인 비지도 학습을 적용함으로써 공조제어되는 유전자 군집을 식별하고, 효모 스트레스 반응에서 알려진 조절 관계를 복원하며, 산삼당 유도 스트레스 조건에서 Msn4의 결합과 같은 새로운 조건 특이적 TF 활성을 예측한다.

ABSTRACT

Gene expression is a readily-observed quantification of transcriptional activity and cellular state that enables the recovery of the relationships between regulators and their target genes. Reconstructing transcriptional regulatory networks from gene expression data is a problem that has attracted much attention, but previous work often makes the simplifying (but unrealistic) assumption that regulator activity is represented by mRNA levels. We use a latent tree graphical model to analyze gene expression without relying on transcription factor expression as a proxy for regulator activity. The latent tree model is a type of Markov random field that includes both observed gene variables and latent (hidden) variables, which factorize on a Markov tree. Through efficient unsupervised learning approaches, we determine which groups of genes are co-regulated by hidden regulators and the activity levels of those regulators. Post-processing annotates many of these discovered latent variables as specific transcription factors or groups of transcription factors. Other latent variables do not necessarily represent physical regulators but instead reveal hidden structure in the gene expression such as shared biological function. We apply the latent tree graphical model to a yeast stress response dataset. In addition to novel predictions, such as condition-specific binding of the transcription factor Msn4, our model recovers many known aspects of the yeast regulatory network. These include groups of co-regulated genes, condition-specific regulator activity, and combinatorial regulation among transcription factors. The latent tree graphical model is a general approach for analyzing gene expression data that requires no prior knowledge of which possible regulators exist, regulator activity, or where transcription factors physically bind.

연구 동기 및 목표

• 기존 방법이 TF mRNA 수준이 TF 활성을 반영한다고 가정하는 데에 기인한 생물학적 비정확성(전사 후 및 번역 후 조절)을 해결하기 위해.
• 사전에 조절자, 그 활성도 또는 결합 부위에 대한 지식 없이도 유전자 공조제어 데이터로부터 숨겨진 전사 조절자를 추론하는 비지도 접근법을 개발하기 위해.
• 기능적 어노테이션과 모티프 풍부도 분석을 통해 잠재 변수에 생물학적 의미를 부여하고 공조제어되는 유전자 모듈을 식별하기 위해.
• 효모 스트레스 반응 데이터셋에서 방법을 검증하여 기존의 조절 관계를 복원하고, Msn4의 조건 특이적 결합과 같은 새로운 관계를 예측하기 위해.

제안 방법

• 관측된 유전자 발현 수준이 숨겨진(잠재적) 조절자 변수에 조건부로 종속되며, 트리 구조에 따라 인과 분해되는 잠재 트리 그래픽 모델을 사용한다.
• Choi 등 [23]의 보장된 학습 알고리즘을 적용하여, 잠재 노드의 수나 위치에 대한 사전 지식 없이도 유전자 발현 데이터로부터 기반 트리 구조와 모수를 복원한다.
• 유전자 발현 상관관계 거리에 기반한 동적 이웃 선택 방법을 사용하여 각 잠재 노드의 영향 범위를 정의하며, 조정 가능한 파라미터 λ = 0.15를 사용한다.
• 잠재 노드의 유전자 집합과 알려진 TF 결합 부위 간의 겹침을 평가하기 위해 통계적 검정(Fisher의 정확 검정 및 fdrtool을 통한 베이지안 FDR 추정)을 수행한다.
• 잠재 노드를 유전자 온톨로지(GO) 생물학적 과정 용어로 어노테이션하고, WebMOTIFS를 사용하여 새로운 모티프 발견을 수행하여 잠재 조절자와 알려진 TF 결합 모티프를 연결한다.
• 산삼당 유도 스트레스 샘플에서 잠재 변수의 조건부 평균 값을 사용하여 조절자를 순위 매기고 활성 조절자를 식별하며, 산삼당 스트레스 특이적 TF를 정의한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 잠재 트리 그래픽 모델은 TF mRNA 수준이 TF 활성을 반영한다고 가정하지 않고도 유전자 발현 데이터로부터 생물학적으로 의미 있는 전사 조절자를 회복할 수 있는가?
• RQ2 이러한 방법은 효모 스트레스 반응과 같이 잘 알려진 생물학적 시스템에서 알려진 조절 관계와 공조제어되는 유전자 모듈을 얼마나 잘 식별할 수 있는가?
• RQ3 모티프 풍부도 분석과 GO 용어 분석을 통해 잠재 변수를 특정 전사 인자 또는 기능적 유전자 군집으로 어노테이션할 수 있는 정도는 어느 정도인가?
• RQ4 기존의 mRNA 기반 접근법으로는 감지되지 않는 새로운 조건 특이적 TF 활성을 이 방법이 예측할 수 있는가?
• RQ5 확장성과 생물학적 관련성 측면에서 기존의 ARACNE와 비교해 볼 때 이 잠재 트리 모델의 성능는 어떠한가?

주요 결과

• 이 방법은 효모 전사 조절 네트워크의 알려진 요소들을 성공적으로 복원하며, 공조제어되는 유전자 모듈과 전사 인자 간의 조합 조절을 포함한다.
• Msn4의 산삼당 스트레스 조건에서의 결합과 같이, mRNA 발현만으로는 감지되지 않는 새로운 조건 특이적 TF 활성을 예측한다.
• 산삼당 스트레스 샘플에서 조건부 평균 값으로 순위 매겨진 상위 50%의 잠재 노드는 알려진 산삼당 스트레스 TF들과 유의미하게 관련되어 있으며, 이 결과는 다양한 임계값과 샘플 서브셋에서도 안정적이다.
• 잠재 노드의 확장된 영향 영역과 알려진 TF 결합 부위 사이에 유의미한 겹침이 발견되었으며, 이는 베이지안 FDR 추정을 통해 통계적 유의성을 통제하였다.
• 새로운 모티프 발견을 통해 잠재 노드와 관련된 유전자 집합의 서열 패tern과 일치하는 알려진 효모 TF 결합 모티프를 식별하였으며, 이는 그들의 생물학적 관련성을 뒷받침한다.
• ARACNE보다 확장성 면에서 뛰어나며, 1035개 유전자 서브셋에 대해 분석을 8시간 이내에 완료했고, ARACNE는 전체 데이터셋에서 수렴하지 못했다.