[논문 리뷰] Unveiling the molecular mechanism of SARS-CoV-2 main protease inhibition from 92 crystal structures

D-D. Nguyen, Kun Gao외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 27.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 28인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 X선 결정구조에서 유도된 92개의 SARS-CoV-2 메인 프로테아제(M¹⁷) 억제제 복합체의 결합 친화도를 예측하고 순위를 매기기 위한 수학적으로 향상된 딥러닝(MathDL) 프레임워크를 제시한다. 정제된 SARS-CoV-2 데이터셋에서 피어슨 상관계수 0.751을 달성하였으며, 수소결합에 가장 유리한 부위로 글리신143(Gly143)을 특정하고, 시스테인145(Cys145)를 표적으로 삼는 45개의 공유 결합 억제제를 규명하여 코로나19 치료제 개발을 위한 구조 기반 약물 설계를 가능하게 한다.

ABSTRACT

Currently, there is no effective antiviral drugs nor vaccine for coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Due to its high conservativeness and low similarity with human genes, SARS-CoV-2 main protease (M$^{ ext{pro}}$) is one of the most favorable drug targets. However, the current understanding of the molecular mechanism of M$^{ ext{pro}}$ inhibition is limited by the lack of reliable binding affinity ranking and prediction of existing structures of M$^{ ext{pro}}$-inhibitor complexes. This work integrates mathematics and deep learning (MathDL) to provide a reliable ranking of the binding affinities of 92 SARS-CoV-2 M$^{ ext{pro}}$ inhibitor structures. We reveal that Gly143 residue in M$^{ ext{pro}}$ is the most attractive site to form hydrogen bonds, followed by Cys145, Glu166, and His163. We also identify 45 targeted covalent bonding inhibitors. Validation on the PDBbind v2016 core set benchmark shows the MathDL has achieved the top performance with Pearson's correlation coefficient ($R_p$) being 0.858. Most importantly, MathDL is validated on a carefully curated SARS-CoV-2 inhibitor dataset with the averaged $R_p$ as high as 0.751, which endows the reliability of the present binding affinity prediction. The present binding affinity ranking, interaction analysis, and fragment decomposition offer a foundation for future drug discovery efforts.

연구 동기 및 목표

• 92개의 SARS-CoV-2 M¹⁷-억제제 결정구조에 대해 실험적 결합 친화도 데이터가 부족한 문제를 해결하기 위해.
• 희소한 실험 데이터에도 불구하고 억제제의 결합 친화도 순위를 매길 수 있는 신뢰할 수 있는 계산 기반 프레임워크를 개발하기 위해.
• M¹⁷의 고친화도 억제에 핵심적인 단백질 잔기와 분자 조각을 특정하기 위해.
• SARS-CoV-2를 표적으로 삼는 구조 기반 약물 발견을 위한 검증된 데이터 기반 자원을 제공하기 위해.

제안 방법

• PDBbind v2019의 119개의 고품질 M¹⁷-억제제 복합체와 정제된 SARS-CoV-2 억제제 세트에서 학습된 하이브리드 수학 및 딥러닝(MathDL) 모델을 사용한다.
• PDBbind v2019의 17,382개의 일반 단백질-리간드 복합체를 사용해 모델을 미세조정하고, PDBbind v2016 코어 세트에서 검증한다.
• 결합 친화도 예측의 일반화 및 강건성을 향상시키기 위해 다중작업 및 단일작업 학습 설정을 활용한다.
• 87개의 구조적 데이터가 없는 억제제의 정확한 3차원 자세를 생성하기 위해 MathPose를 사용하여 입력 표현의 일관성을 확보한다.
• 11개의 훈련된 MathDL 모델(5개의 단일작업, 5개의 다중작업)의 공동 예측을 통해 신뢰성과 분산 감소를 향상시킨다.
• 상위 억제제의 분해를 위해 BRICS 알고리즘을 적용하여 리드 최적화를 위한 핵심 약리학적 모티프를 규명한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 실험적 친화도가 보고되지 않은 92개의 SARS-CoV-2 M¹⁷-억제제 복합체의 상대적 결합 친화도 순위는 어떻게 되는가?
• RQ2 M¹⁷에서 억제제와 수소결합 또는 공유 결합에 가장 자주 관여하는 아미노산 잔기는 무엇인가?
• RQ3 기존의 스코링 함수와 비교해 MathDL 프레임워크의 결합 친화도 예측 정확도는 얼마나 되는가?
• RQ4 고친화도 억제제에 가장 흔한 분자 조각은 무엇이며, 이를 어떻게 리드 화합물 설계에 활용할 수 있는가?
• RQ5 공유 결합과 비공유 결합 상호작용 중 어느 것이 M¹⁷ 억제의 억제력에 더 큰 기여를 하는가?

주요 결과

• MathDL 모델은 PDBbind v2016 코어 세트에서 피어슨 상관계수 0.858을 달성하여 기존의 스코링 함수를 능가하였다.
• 정제된 SARS-CoV-2 억제제 데이터셋에서 평균 피어슨 상관계수 0.751을 기록하여 이 표적에 대한 신뢰성을 확인하였다.
• 글리신143(Gly143)이 수소결합 형성에 가장 유리한 잔기로 특정되었으며, 이어 시스테인145(Cys145), 글루타믹산166(Glu166), 히스티딘163(His163)이 뒤를 이었다.
• 총 45개의 억제제가 촉매 기능을 하는 시스테인145(Cys145) 잔기와 공유 결합을 형성하였으며, 주로 디카본산 모노옥사이드 기능기를 통해 이루어졌다.
• 상위 10개의 순위를 차지한 억제제 중 두 개(5rg1 및 6w63)만 비공유 결합이었으며, 이는 강한 공유 결합 억제 경향을 시사한다.
• 분해 분석을 통해 상위 억제제에서 126개의 고유한 약리학적 조각을 규명하여 신규 약물 설계에 실질적인 통찰을 제공하였다.