[논문 리뷰] Utilising Deep Learning and Genome Wide Association Studies for Epistatic-Driven Preterm Birth Classification in African-American Women

Paul Fergus, Casimiro Curbelo Montañez외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 01. 06.

Preterm Birth and Chorioamnionitis참고 문헌 27인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 GWAS 데이터를 사용하여 아프리카계 미국녀 여성에서 조산 분류를 위한 높은 차수의 상호작용을 탐지하기 위해 스택드 오토에인코드 기반의 딥러닝 프레임워크를 제안한다. 4,666개의 SNP를 잠재 표현으로 압축함으로써 모델은 높은 AUC(0.9825)와 F1 유사 성능를 달성하였으며, 기존 GWAS가 놓치는 복잡한 유전적 상호작용을 드롭아웃 학습이 드러내는 잠재력을 입증한다.

ABSTRACT

Genome Wide Association Studies (GWAS) are used to identify statistically significant genetic variants in case-control studies. GWAS typically use a p-value threshold of 5 x 10-8 to identify highly ranked single nucleotide polymorphisms (SNPs). However, evidence has shown that many of these are, in fact, false positives. Using lower p-values it is possible to to investigate the joint epistatic interactions between SNPs and provide better insights into phenotype expression. However, computational complexity is increased exponentially as a function of higher-order combinations. In this paper, we propose a novel framework, based on nonlinear transformations of combinatorically large SNP data, using stacked autoencoders, to identify higher-order SNP interactions. We focus on the challenging problem of classifying preterm births. Evidence suggests that this complex condition has a strong genetic component with unexplained heritability reportedly between 20%-40%. This claim is substantiated using a GWAS data set, obtained from dbGap, which contains predominantly urban low-income African-American women who had normal deliveries (between 37 and 42 weeks of gestation) and preterm deliveries (less than 37 weeks of gestation). Latent representations from original SNP sequences are used to initialize a deep learning classifier before it is fine-tuned for classification tasks (term and preterm births). The complete network models the epistatic effects of major and minor SNP perturbations. All models are evaluated using standard binary classifier performance metrics. The findings show that important information pertaining to SNPs and epistasis can be extracted from 4666 raw SNPs generated using logistic regression (p-value=5 x 10-3) and used to fit a deep learning model and obtain results (Sen=0.9289, Spec=0.9591, Gini=0.9651, Logloss=0.3080, AUC=0.9825, MSE=0.0942) using 500 hidden nodes.

연구 동기 및 목표

• 조산(PTB)의 설명되지 않은 유전적 기여도(20–40%로 추정됨)를 해소하기 위해 SNP 간의 고차수 상호작용을 식별하기 위해.
• 기존 GWAS는 단일 SNP의 p-값(예: 5×10⁻⁸)에 의존하며, 낮은 검정력과 높은 위양성률로 인해 진짜 연관성을 놓칠 수 있는 한계를 극복하기 위해.
• 기존 접근 방식(예: 다인자 차원 감소(MDR))과 비교해 계산적으로 비현실적인 복잡한 조합적 SNP 상호작용을 비선형적으로 모델링할 수 있는 확장 가능한 방법을 개발하기 위해.
• 고위험군에서 조산 위험을 조기에 선별할 수 있는 강력하고 해석 가능한 분류 시스템을 구축하기 위해.

제안 방법

• 로지스틱 회귀(p < 5×10⁻³)를 통해 선별된 4,666개의 SNP에서 비선형 압축 표현을 학습하기 위해 스택드 오토에인코드를 사용한다.
• 오토에인코드에서 학습된 잠재 특징은 이진 분류(정상 출산 대비 조산)를 위한 딥 네트워크 분류기의 초기화에 사용된다.
• 표준 평가 지표를 사용하여 성능을 평가하기 위해, 평균 제곱오차(MSE)와 교차엔트로피 손실(logloss)을 최소화하기 위해 역전파를 사용하여 모델을 미세조정한다.
• 스케일러빌리티와 일반화 능력을 평가하기 위해 50개의 은닉 노드와 500개의 은닉 노드를 가진 두 가지 아키텍처를 테스트한다.
• 딥 레이어에서의 계층적 특징 학습을 통해 SNP 간의 비선형 상호작용을 포착함으로써 상호작용 효과를 모델링한다.
• 과적합을 방지하기 위해 조기 정지와 검증 모니터링을 사용하며, 훈련 및 검증 세트 간에 유의미한 과적합이 관찰되지 않았다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥러닝 모델은 기존 GWAS가 놓치는 고차수 상호작용을 효과적으로 탐지할 수 있는가?
• RQ2 스택드 오토에인코드를 사용해 SNP 데이터를 압축하면 아프리카계 미국녀 여성에서 조산 예측 정확도가 향상되는가?
• RQ3 딥러닝 프레임워크는 일반화 능력을 유지하면서도 과적합을 피하면서도 높은 성능을 달성할 수 있는가?
• RQ4 오토에인코드에서 유도된 잠재 표현이 조산과 관련된 생물학적으로 의미 있는 유전적 상호작용을 어느 정도 반영하는가?

주요 결과

• 50개의 은닉 노드를 사용할 경우 AUC는 0.9745를 기록하였으며, 민감도(0.9562), 특이도(0.8780), 지니계수(0.9490), 로그손실(0.5901), MSE(0.2010)도 함께 제공되었다.
• 500개의 은닉 노드를 사용할 경우 AUC는 0.9825로 향상되었으며, 민감도는 0.9289, 특이도는 0.9591, 지니 스코어는 0.9651, 로그손실은 0.3080, MSE는 0.0942를 기록하였다.
• 두 아키텍처 모두 훈련 및 검증 성능이 일관되므로 유의미한 과적합이 관찰되지 않았다.
• 결과는 개별 SNP가 약한 주변 효과를 보일지라도 딥러닝이 고차원 SNP 데이터에서 의미 있는 상호작용 패턴을 추출할 수 있음을 입증한다.
• 이 프레임워크는 계산 복잡도가 기하급수적으로 증가하는 기존의 상호작용 탐지 방법에 대한 확장 가능한 대안으로서의 잠재력을 보여준다.
• 연구는 향후 해석 가능한 모델(예: 랜덤 포레스트)을 통합하여 학습된 표현에서 SNP 기여도를 추적할 수 있는 기초를 제공한다.