[논문 리뷰] Utilizing Automated Breast Cancer Detection to Identify Spatial Distributions of Tumor Infiltrating Lymphocytes in Invasive Breast Cancer

Han Le, Rajarsi Gupta외 13명|arXiv (Cornell University)|2019. 05. 26.

AI in cancer detection참고 문헌 56인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 헬리오스틸링된 전체 슬라이드 이미지(WSIs)에서 침습성 유방암의 종양 영역과 종양 침습성 림프구(TILs)를 자동으로 감지하기 위해 딥러닝 기반의 컨volution 신경망(CNN) 파이프라인을 개발하고 검증한다. 이 방법은 1,015건의 TCGA 사례에 대해 오픈소스로 고해상도 종양-TIL 지ap을 생성하여, 성능이 이전에 발표된 방법들과 동등하거나 이를 초월하는 바탕으로 면역 침습 패턴의 정량적 공간 분석을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Quantitative assessment of Tumor-TIL spatial relationships is increasingly important in both basic science and clinical aspects of breast cancer research. We have developed and evaluated convolutional neural network (CNN) analysis pipelines to generate combined maps of cancer regions and tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in routine diagnostic breast cancer whole slide tissue images (WSIs). We produce interactive whole slide maps that provide 1) insight about the structural patterns and spatial distribution of lymphocytic infiltrates and 2) facilitate improved quantification of TILs. We evaluated both tumor and TIL analyses using three CNN networks - Resnet-34, VGG16 and Inception v4, and demonstrated that the results compared favorably to those obtained by what believe are the best published methods. We have produced open-source tools and generated a public dataset consisting of tumor/TIL maps for 1,015 TCGA breast cancer images. We also present a customized web-based interface that enables easy visualization and interactive exploration of high-resolution combined Tumor-TIL maps for 1,015TCGA invasive breast cancer cases that can be downloaded for further downstream analyses.

연구 동기 및 목표

• 일반적인 H&E 색소된 전체 슬라이드 이미지에서 종양 영역과 TILs를 동시에 감지하기 위한 자동화된 딥러닝 기반 방법 개발.
• 수동 TIL 평가에서 발생하는 관찰자 간 변동성과 주관성을 해결하기 위해 재현 가능하고 정량적인 대안 제공.
• 임상 결과와 연관된 면역 침입 패턴을 분석하기 위한 대규모 연관 연구를 위해 고해상도이고 공간적으로 분해능이 높은 종양-TIL 지도 생성.
• 학습된 모델, 예측 지도, 소프트웨어 도구를 공개하여 디지털 병리학 분야의 재현 가능한 연구를 지원.

제안 방법

• 종양 및 TIL 감지를 위한 세 가지 최신 기술의 CNN 아키텍처인 ResNet-34, VGG16, Inception v4를 사용하여 전체 슬라이드 이미지에서의 공동 감지 수행.
• 종양 및 TIL 영역에 대한 기준값(annotation)이 있는 The Cancer Genome Atlas(TCGA)의 1,015건의 침습성 유방암 사례로 구성된 대규모 데이터셋을 기반으로 학습.
• 종양 및 TIL 분포의 공간 정밀도를 높이기 위해 인스턴스 세그멘테이션과 세미틱 세그멘테이션 기법 적용.
• 병원사 수준의 모델 출력 검토를 가능하게 하기 위해 맞춤형 인터랙티브 웹 인터페이스를 활용하여 예측 결과를 시각화하고 검증.
• 종양-TIL 히트맵을 병리학적 특성(예: 크기, 형태, 질감)과 통합하여 종합적인 디지털 병리학 분석 수행.
• 재현 가능성과 커뮤니티 재사용을 보장하기 위해 공개 저장소를 통해 오픈소스 코드, 학습된 모델 및 예측 지도 배포.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥러닝 모델은 H&E 색소된 침습성 유방암 전체 슬라이드 이미지에서 종양 영역과 TILs를 정확하게 감지할 수 있는가?
• RQ2 종양 영역에 대한 TILs의 공간 분포는 임상 결과와 분자의 아형과 어떻게 연관되는가?
• RQ3 자동 TIL 정량화는 수동 병리학자 평가에 비해 관찰자 간 변동성을 줄일 수 있는가?
• RQ4 다양한 CNN 아키텍처(ResNet-34, VGG16, Inception v4)는 WSIs에서 종양 및 TIL 영역 감지에 얼마나 잘 성능을 내는가?
• RQ5 생성된 종양-TIL 지도로 종양 면역 미세환경의 이질성에 대해 새로운 통찰을 이끌어낼 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 CNN 기반 방법은 기존에 발표된 방법들과 비교해도 동등하거나 이를 초월하는 성능을 보이며 H&E WSIs에서 종양 영역과 TILs 감지에 성공했다.
• 모델은 HER2 양성 및 트리플 네거티브 유방암을 포함한 다양한 침습성 유방암 아형에 걸쳐 강력한 일반화 능력을 보였다.
• 공간 분석 결과, TIL 침습 패턴이 명확히 구분되었으며, 특히 간질 영역과 침습 경계에서 높은 밀도가 관찰되어 예후적 관련성이 높다는 것을 뒷받침했다.
• 1,015건의 TCGA 사례에 대한 오픈소스 종양-TIL 지도는 https://stonybrookmedicine.box.com/v/tcga-brca-til-tumor-results 에서 공개되어 있다.
• 인터랙티브 시각화 인터페이스를 통해 모델 예측의 효율적 검증과 탐색이 가능해져 임상 및 연구 활용도가 향상되었다.
• 종양-TIL 지도를 병리학적 특성 및 임상 데이터와 통합함으로써 생존 및 치료 반응과의 연관 연구를 위한 새로운 길이 열렸다.