[논문 리뷰] VIMCO: Variational Inference for Multiple Correlated Outcomes in Genome-wide Association Studies

Xingjie Shi, Yuling Jiao외 5명|arXiv (Cornell University)|2018. 07. 27.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 13인용 수 4

한 줄 요약

VIMCO는 다중 상관관계가 있는 형질을 함께 모델링하여 유전적 위치와 관련된 특정 형질을 식별하는 변분 베이지안 방법으로, 다변량 선형 혼합 모델 내에서 변분 추론 프레임워크를 사용한다. 형질 간 상관관계가 있을 경우 단일 형질 분석보다 통계적 검정력을 향상시키지만, 형질 간 상관관계가 없을 경우에도 유사한 성능을 유지한다.

ABSTRACT

In Genome-Wide Association Studies (GWAS) where multiple correlated traits have been measured on participants, a joint analysis strategy, whereby the traits are analyzed jointly, can improve statistical power over a single-trait analysis strategy. There are two questions of interest to be addressed when conducting a joint GWAS analysis with multiple traits. The first question examines whether a genetic loci is significantly associated with any of the traits being tested. The second question focuses on identifying the specific trait(s) that is associated with the genetic loci. Since existing methods primarily focus on the first question, this paper seeks to provide a complementary method that addresses the second question. We propose a novel method, Variational Inference for Multiple Correlated Outcomes (VIMCO), that focuses on identifying the specific trait that is associated with the genetic loci, when performing a joint GWAS analysis of multiple traits, while accounting for correlation among the multiple traits. We performed extensive numerical studies and also applied VIMCO to analyze two datasets. The numerical studies and real data analysis demonstrate that VIMCO improves statistical power over single-trait analysis strategies when the multiple traits are correlated and has comparable performance when the traits are not correlated.

연구 동기 및 목표

• 기존 방법들이 다중 형질과의 연관성을 탐지하는 데 집중하지만 특정 형질이 연관되어 있는지 특정하지 못하는 격차를 보완하기 위해.
• 상관관계가 있는 형질의 통합 GWAS에서 특정 유전적 위치와 연결된 형질을 효율적으로 식별할 수 있는 계산적으로 효율적인 방법을 개발하기 위해.
• mvLMM와의 보완적 접근을 제공하기 위해, GEMMA에서 전체 유의성보다는 형질별 연관성 탐지에 초점을 맞추기 위해.
• 형질 간 상관관계가 있을 경우 다변량 GWAS의 통계적 검정력을 향상시키되, 형질 간 상관관계가 없을 경우에도 성능을 유지하기 위해.

제안 방법

• VIMCO는 형질과 유전자형을 정밀도 행렬을 통해 형질 간 상관관계를 포착하는 다변량 선형 모델을 사용한다.
• 계산의 확장성을 보장하기 위해 유전적 효과와 형질 간 상관관계의 후행 분포를 근사하기 위해 변분 베이지안 기반 기대최대화(VBEM) 알고리즘을 사용한다.
• 유전적 효과 행렬 $\mathbf{B}$ 를 희소 행렬로 모델링하여 후행 포함 확률을 통해 특정 형질과 연관된 SNP를 식별할 수 있도록 한다.
• 개체 간 인구 구조와 유사성에 대응하기 위해 공분산 구조를 통해 무작위 효과를 통합한다.
• 변분 추론 프레임워크 덕분에 게놈 전체 데이터에서 효율적인 계산이 가능하며, 증거 하한값(ELBO)을 통한 수렴 여부를 모니터링한다.
• VBEM 알고리즘의 수렴을 가속화하기 위해 BVSR 또는 sLMM에서 유도된 초기 추정치를 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통합 GWAS 방법이 연관성이 있는지 탐지하는 것 외에도 특정 형질이 유전적 위치와 관련되어 있는지 식별할 수 있는가?
• RQ2 형질 간 상관관계가 있을 경우 VIMCO의 형질별 연관성 탐지 능력이 단일 형질 분석보다 어떻게 다른가?
• RQ3 형질 간 상관관계가 없을 경우 VIMCO는 단일 형질 방법과 유사한 성능을 유지하는가?
• RQ4 VIMCO는 다수의 상관관계가 있는 형질을 가진 게놈 전체 데이터에 얼마나 효율적으로 확장될 수 있는가?

주요 결과

• 강한 상관관계가 있는 지질 형질을 가진 NFBC1966 데이터셋에서 VIMCO는 최소한 한 형질과 연관된 16개의 SNP를 식별했으며, BVSR(9개 SNP)와 sLMM(1개 SNP)를 능가했다.
• LDL 콜레스테롤에 대해 VIMCO는 16개의 SNP를 식별했고, BVSR는 14개, sLMM는 2개를 기록하여 검출 능력 향상을 입증했다.
• 약한 상관관계(피어슨 상관계수 ≤ 0.16)가 있는 눈 형질을 가진 SINDI 데이터셋에서 VIMCO의 성능은 단일 형질 방법과 유사했으며, CCT에 대해 2개의 SNP를 식별했고, 그 중 하나인 rs12447690는 sLMM에서도 p = 5.5 × 10⁻⁹로 검출되었다.
• NFBC1966 데이터셋에서 VIMCO는 BVSR 초기화 1.2시간 후 약 2.5시간 만에 수렴하여 대규모 GWAS에 대한 계산 가능성을 입증했다.
• 높은 상관관계와 낮은 상관관계 상황 모두에서 안정적인 성능을 유지했으며, 글로벌 FDR 임계치를 통한 일관된 FDR 제어를 보였다.
• VIMCO의 맨하탄 플롯은 명확한 형질별 연관성을 보였으며, 빨간 선은 FDR 0.1을 나타내고, 결과는 알려진 생물학적 연관성과 일치했다(예: CCT에 대한 ZNF469 유전자).