[논문 리뷰] Virtual screening and lead optimisation to identify novel inhibitors for HDAC-8

Maria Antony Dhivyan Je, Anoop Mn|arXiv (Cornell University)|2012. 09. 13.

Histone Deacetylase Inhibitors Research참고 문헌 13인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 난임성 약물 타겟으로서의 암 치료에 있어 희망적인 에피제네틱스 타겟인 HDAC-8를 향한 새로운 억제제를 규명하기 위해 가상 스크리닝과 구조 기반 약물 설계를 활용한다. GoldScore 및 ChemScore를 사용한 분자 도킹과 함께 약리학적 특성 모델링 및 물리화학적 프로파일링을 통합하여 실험 검증을 위한 네 가지 높은 잠재력의 리드 화합물이 도출되었다.

ABSTRACT

Histone deacetylase (HDAC) and Histone acetyl-transferase (HAT) are enzymes that influence transcription by selectively deacetylating or acetylating the (epsilon)-amino groups of lysine located near the amino termini of core histone proteins. Over expression of HDACs noted in many forms of cancers including leukemia and breast cancer. HDAC inhibitors have been shown to be potent inducers of growth arrest, differentiation, and/or apoptotic cell death. There is a growing interest in the development of histone deacetylase inhibitors as anti cancer agents. Three known ligands of HDAC-8 were taken and docked. The best scores were analyzed and structures similar to these ligands were downloaded using carol and corina databases and docked. Also large databases of small molecules were computationally screened using molecular docking for hits that can conformationally and chemically fit to the active site. Molecules which got high scores for both GoldScore and ChemScore were selected and compared with the previous results. Those with best results were then taken for calculating H-bond interactions and close contacts. Bioactivity prediction of the best ranked ligands was done. Their physicochemical properties were also analyzed. Four new molecules were identified and suggested for further testing in the wet lab.

연구 동기 및 목표

• 암 치료를 위한 새로운, 강력하고 선택적인 HDAC-8 억제제를 규명하기 위해.
• 특히 HDAC-8에 대한 이소형 특이적 타겟팅을 통해 기존 HDAC 억제제의 한계를 극복하기 위해.
• 습실험 테스트 이전에 유망한 화합물을 우선 선별하기 위해 계산 기반 방법을 활용하기 위해.
• 후보 화합물이 HDAC-8의 활성 부위와의 결합 친화도, 수소 결합 및 밀접한 접촉을 평가하기 위해.
• 향후 개발을 위한 약물 유사성 및 물리화학적 성질을 평가하기 위해.

제안 방법

• 도킹 소프트웨어를 사용하여 세 가지 알려진 HDAC-8 리간드를 HDAC-8 활성 부위에 도킹하였다.
• 세 참조 리간드를 기반으로 구조적으로 유사한 유사체를 생성하기 위해 CAROL 및 CORINA 데이터베이스를 활용하였다.
• GoldScore 및 ChemScore 점수 기반으로 소분자 데이터베이스의 대규모 가상 스크리닝을 수행하였다.
• 두 점수 기반 모두 높은 점수를 기록한 히트를 선별하여 추가 분석을 수행하였다.
• 리간드와 HDAC-8 잔기 사이의 수소 결합 상호작용 및 비공유 접촉을 분석하였다.
• 상위 순위 화합물의 생물활성 예측 및 물리화학적 성질(예: logP, 분자량, 용해도)을 평가하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떤 소분자 화합물이 HDAC-8 활성 부위와 높은 결합 친화도와 유리한 상호작용을 보였는가?
• RQ2 기존의 HDAC-8 리간드의 구조적 특징이 새로운 유사체 설계에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 이중 점수 기반(GoldScore 및 ChemScore)이 가상 스크리닝에서 진정한 결합체를 효과적으로 풍부화시킬 수 있는가?
• RQ4 높은 잠재력의 HDAC-8 억제제를 비활성 화합물과 구별하는 핵심 약리학적 특징은 무엇인가?
• RQ5 상위 순위 화합물들이 약물 개발을 위한 유리한 물리화학적 성질을 갖추고 있는가?

주요 결과

• 높은 도킹 점수와 유리한 결합 상호작용을 바탕으로 네 가지 새로운 소분자 화합물이 높은 잠재력의 HDAC-8 억제제로 규명되었다.
• 상위 화합물들은 HDAC-8 활성 부위의 핵심 잔기와 강한 수소 결합 및 밀접한 접촉 패atters를 나타내었다.
• 분자 도킹 결과에서 GoldScore 및 ChemScore 양측 모두 일관된 히트 풍부화가 이루어져 히트 선별에 대한 신뢰도가 향상되었다.
• 생물활성 예측 모델은 네 가지 리드 화합물에 대해 억제 활성이 높을 가능성이 있음을 시사하였다.
• 선택된 화합물들은 구강 생체이용률 및 약물 유사성 가능성을 시사하는 유리한 물리화학적 프로파일을 보였다.
• 약리학적 특성 모델링을 가상 스크리닝과 통합함으로써 히트 식별 효율성이 크게 향상되었다.