[논문 리뷰] Virtual Screening of Plant Metabolites against Main protease, RNA-dependent RNA polymerase and Spike protein of SARS-CoV-2: Therapeutics option of COVID-19

Parvez Msa, Azim Kf외 7명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 22.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 44인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 SARS-CoV-2의 주요 단백질효소인 메인 프로테아제(Mpro), 라이아제 의존 RNA 중합효소(RdRp), 그리고 스파이크(S) 당단백질을 대상으로 117종의 식물 유래 치료제를 인 비트로 가상 스크리닝 및 분자 도킹을 통해 평가하였다. Azobechalcone는 RdRp에 대해 가장 강한 친화도(-15.9 kcal/mol)를 보였고, Rifampin은 Mpro에 대해 가장 높은 친화도(-16.3 kcal/mol)를 보이며, 우수한 ADME 프ofile을 갖춘 재도입 가능한 항바이러스 후보로 높은 잠재력을 보였다.

ABSTRACT

Covid-19, a serious respiratory complications caused by SARS-CoV-2 has become one of the global threat to human healthcare system. The present study evaluated the possibility of plant originated approved 117 therapeutics against the main protease protein (MPP), RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) and spike protein (S) of SARS-CoV-2 including drug surface analysis by using molecular docking through drug repurposing approaches. The molecular interaction study revealed that Rifampin (-16.3 kcal/mol) were topmost inhibitor of MPP where Azobechalcone were found most potent plant therapeutics for blocking the RdRp (-15.9 kcal /mol) and S (-14.4 kcal/mol) protein of SARS-CoV-2. After the comparative analysis of all docking results, Azobechalcone, Rifampin, Isolophirachalcone, Tetrandrine and Fangchinoline were exhibited as the most potential inhibitory plant compounds for targeting the key proteins of SARS-CoV-2. However, amino acid positions; H41, C145, and M165 of MPP played crucial roles for the drug surface interaction where F368, L371, L372, A375, W509, L514, Y515 were pivotal for RdRP. In addition, the drug interaction surface of S proteins also showed similar patterns with all of its maximum inhibitors. ADME analysis also strengthened the possibility of screened plant therapeutics as the potent drug candidates against SARS-C with the highest drug friendliness.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2의 핵심 단백질인 주요 프로테아제(Mpro), 라이아제 의존 RNA 중합효소(RdRp), 스파이크(S) 당단백질에 대한 억제 활성을 갖는 식물 유래 화합물의 규명.
• 인 비트로 분자 도킹을 이용한 이 화합물들의 분자 상호작용 프로필과 친화도 평가.
• ADME 분 析를 통한 최상위 후보 화합물의 약물 유사성 및 약동학적 특성 평가.
• COVID-19에 대한 치료제로의 재도용 가능성을 위한 리드 화합물 우선순위 정하기.

제안 방법

• 분자 도킹 시뮬레이션을 이용해 SARS-CoV-2 타겟 단백질에 대해 117종의 식물 유래 임상 승인 치료제를 가상 스크리닝.
• 표준 소프트웨어 프로토콜을 사용해 친화도(단위: kcal/mol)와 핵심 아미노산 잔기와의 상호작용 패턴 예측을 위한 도킹 분 析 수행.
• 단백질-리간드 복합체의 상호작용 맵핑을 통해 리간드 결합에 관여하는 핵심 아미노산 잔기 식별.
• ADME(흡수, 분포, 대사, 배설) 프로파일링을 통한 최상위 화합물의 약물 유사성 및 약동학 잠재력 평가.
• 모든 세 가지 바이러스 타겟에 대해 친화도 에너지와 상호작용 지문을 비교 분석하여 화합물 순위 매기기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2의 주요 프로테아제(Mpro)에 대해 가장 강한 친화도를 보이는 식물 유래 화합물은 무엇인가?
• RQ2 RdRp 및 스파이크 단백질에서 가장 강력한 식물 유래 리간드와 안정된 상호작용을 형성하는 핵심 아미노산 잔기는 무엇인가?
• RQ3 최상위 점수를 받은 화합물들은 ADME 특성 측면에서 어떻게 평가되며, 이는 그들이 약물 후보로 적합한지를 나타내는가?
• RQ4 기존의 식물 유래 치료제들이 인 비트로 스크리닝을 통해 SARS-CoV-2의 침입 및 복제 억제제로 효과적으로 재도용될 수 있는가?

주요 결과

• Rifampin은 주요 프로테아제(Mpro)에 대해 가장 높은 친화도(-16.3 kcal/mol)를 보이며 강력한 억제 잠재력을 나타냈다.
• Azobechalcone는 라이아제 의존 RNA 중합효소(RdRp)에 대해 가장 유리한 친화도 에너지(-15.9 kcal/mol)를 보이며 높은 억제 효능을 시사했다.
• 스파이크 단백질에 대해서도 Azobechalcone는 강력한 친화도(-14.4 kcal/mol)를 보이며 광범위한 스펙트럼 잠재력을 드러냈다.
• 리간드 결합에 핵심적인 상호작용 부위로 Mpro의 H41, C145, M165 아미노산 잔기가 확인되었다.
• RdRp에서의 핵심 상호작용 잔기는 F368, L371, L372, A375, W509, L514, Y515로, 이들은 리간드 결합의 안정성을 높였다.
• ADME 분 析를 통해 Azobechalcone, Rifampin, Isolophirachalcone, Tetrandrine, Fangchinoline 등 최상위 후보 화합물들이 유리한 약물 유사성과 약동학적 특성을 확보했다.