[논문 리뷰] Vitamin D sensitivity to the immune responses and autoimmunity: A chemical network model study

Susmita Roy, Krishna Shrinivas외 1명|arXiv (Cornell University)|2013. 04. 26.

Vitamin D Research Studies참고 문헌 48인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 인간의 면역 반응과 자가면역질환을 조절하는 비타민 D의 역할을 조사하기 위해 거친 격자 모델 기반의 동역학 네트워크 모델을 개발한다. 모델은 비정상적인 비타민 D 수치가 면역 조절 기능 저하로 인해 과도한 염증 반응을 유도함을 드러내며, 과도한 수치는 면역 허용성 증가로 이어져 암 위험을 증가시킴을 보여주며, 면역 균형을 유지하기 위한 좁은 치료 창을 강조한다.

ABSTRACT

Although Vitamin D is believed to be involved in a large number of immune responses our understanding of these processes at cellular level remained at infancy. We develop and solve a coarse grained kinetic network model to quantify the effects of variation of vitamin D on human immunity. The system of equations accounts for known inter-relation between active and inactive vitamin D, antigen presenting cells, effector T cells, regulatory T cells and pathogen. Both time dependent and steady state solutions are obtained. The time dependent solution of the system of equations reveals that the immune response is rather strongly regulated in presence of vitamin D. We found quantitatively that lower than optimum levels of concentration of active vitamin D correspond to weak regulation where, once a pathogen/antigen enters the body, the nature of the immune response would be less regulatory and hence more aggressive, or inflammatory. The steady state solution of our model shows that vitamin D enhances the tolerance level of immune system, thereby increasing resistance to autoimmune diseases. Our model and accompanied numerical analyses reveal another important aspect of immunity: While extremely low levels of vitamin D could lead to increased risk of autoimmune responses, an overdose (toxic) level would give rise to too large a tolerant response, leading to the increased risk of tumors and cancerous cell growth.

연구 동기 및 목표

• 비타민 D가 면역 반응을 조절하는 세포 수준의 기전을 이해하기 위해.
• 비타민 D 결핍과 자가면역질환에 대한 감수성 증가 사이의 연관성을 조사하기 위해.
• 낮은 수치와 과도한 비타민 D 수치가 면역 기능에 미치는 이중적 위험을 모델링하기 위해.
• 체계생물학적 접근을 통해 면역 내성과 염증의 균형을 정량화하기 위해.

제안 방법

• 주요 면역 성분인 활성 및 비활성 비타민 D, 항원 제시 세포, 효과 세포 T 세포, 조절 T 세포, 병원체를 표현하기 위해 거친 격자 모델 기반의 동역학 네트워크 모델을 구축한다.
• 면역 세포 상태와 비타민 D 형태 간의 동적 상호작용 및 전환을 기술하기 위해 일련의 상미분방정식(OED)을 사용한다.
• 다양한 비타민 D 농도에서 면역 반응의 시간적 변화를 분석하기 위해 시간에 따라 변하는 해를 계산한다.
• 다양한 비타민 D 농도에서 장기적인 면역 내성과 균형을 평가하기 위해 정적 해를 유도한다.
• 비타민 D 농도 변화가 면역 조절 및 염증 반응에 미치는 영향을 탐색하기 위해 수치 시뮬레이션을 수행한다.
• 비타민 D가 조절 T 세포 분화를 촉진하고 Th17 반응을 억제하는 기능을 포함한 기존 생물학적 상호작용을 모델에 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 활성 비타민 D 농도의 변동이 면역 반응 조절에 미치는 영향는 무엇인가?
• RQ2 비정상적인 비타민 D 수치가 프로염증성 및 항염증성 면역 반응의 균형에 미치는 영향는 무엇인가?
• RQ3 과도한 비타민 D는 면역 내성과 병적 면역 억제 위험에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 면역 균형을 유지하고 자가면역질환 또는 암을 예방하기 위해 최적의 비타민 D 범위는 무엇인가?
• RQ5 조절 T 세포와 효과 세포 T 세포는 비타민 D 가용성 변화에 어떻게 동적으로 반응하는가?

주요 결과

• 활성 비타민 D 수치가 부족할 경우 면역 조절 기능이 약해져 항원 노출에 의해 더 공격적이고 염증성 면역 반응이 유도된다.
• 정적 해 분석 결과 비타민 D는 면역 내성을 증가시켜 자가면역질환에 대한 저항성을 높임을 보여준다.
• 매우 낮은 비타민 D 수치는 효과 세포 T 세포 억제 기능 부족으로 인해 자가면역질환 위험 증가를 예측한다.
• 독성(과도한) 비타민 D 수치는 과도한 조절 반응을 유도하여 면역 감시 기능 저하 및 종양 성장 위험 증가를 초래한다.
• 모델은 면역 조절과 병원체 제거의 효과를 균형 잡는 좁은 최적의 비타민 D 농도 범위를 규명한다.
• 시간에 따라 변화하는 시뮬레이션은 비타민 D가 면역 활성화 동역학을 강력하게 조절함을 확인하며, 결핍 또는 과잉 상태에서는 반응이 지연되거나 과도하게 증폭됨을 보여준다.