[논문 리뷰] WeSME: Uncovering Mutual Exclusivity of Cancer Drivers and Beyond

Yoo-Ah Kim, Sanna Madan외 1명|arXiv (Cornell University)|2016. 04. 07.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 35인용 수 8

한 줄 요약

WeSME는 돌연변이 빈도 제약 조건 하에서 p-값을 추정하는 방법을 통해 암 드라이버 유전자 및 기타 게놈 특징 간 상호 배제성을 효율적으로 탐지할 수 있는 계산적 방법을 제안한다. 기존 순열 테스트에 비해 계산 비용을 크게 줄이면서도 통계적 엄밀성을 유지한다. 이 방법은 이전에 계산적 제약으로 인해 간과되었던 저빈도 드라이버를 포함한 새로운 상호 배제 유전자 쌍을 밝혀내며, 특히 APOBEC 활성과 같은 변이 유도 과정에 대한 통찰을 제공한다. 특히 유방암에서 APOBEC 활성과 TP53 돌연변이 간의 연관성을 규명하고, 환자의 생존을 예측할 수 있는 유전자 집합을 식별한다.

ABSTRACT

Mutual exclusivity is a widely recognized property of many cancer drivers. Knowledge about these relationships can provide important insights into cancer drivers, cancer-driving pathways, and cancer subtypes. It can also be used to predict new functional interactions between cancer driving genes and uncover novel cancer drivers. Currently, most of mutual exclusivity analyses are preformed focusing on a limited set of genes in part due to the computational cost required to rigorously compute p-values. To reduce the computing cost and perform less restricted mutual exclusivity analysis, we developed an efficient method to estimate p-values while controlling the mutation rates of individual patients and genes similar to the permutation test. A comprehensive mutual exclusivity analysis allowed us to uncover mutually exclusive pairs, some of which may have relatively low mutation rates. These pairs often included likely cancer drivers that have been missed in previous analyses. More importantly, our results demonstrated that mutual exclusivity can also provide information that goes beyond the interactions between cancer drivers and can, for example, elucidate different mutagenic processes in different cancer groups. In particular, including frequently mutated, long genes such as TTN in our analysis allowed us to observe interesting patterns of APOBEC activity in breast cancer and identify a set of related driver genes that are highly predictive of patient survival. In addition, we utilized our mutual exclusivity analysis in support of a previously proposed model where APOBEC activity is the underlying process that causes TP53 mutations in a subset of breast cancer cases.

연구 동기 및 목표

• 기존 순열 테스트에 비해 높은 계산 비용을 유발하는 문제를 해결하면서도 확장 가능한 상호 배제성 탐지 방법을 개발하는 것.
• 저발현 빈도를 보이는 드라이버 유전자를 포함한 상호 배제 유전자 쌍을 식별하여 기능적 상호작용이나 경로 제약 조건을 반영할 수 있도록 하는 것.
• 상호 배제성 패턴이 알려진 드라이버 상호작용을 초월해, 변이 유도 메커니즘과 같은 더 넓은 생물학적 과정으로까지 확장되는지 탐구하는 것.
• 상호 배제성 분석을 통해 APOBEC 활성이 유방암에서 TP53 돌연변이 패턴을 어떻게 형성하는지 탐색하는 것.
• 상호 배제성 패턴을 통해 새로운 암 드라이버 후보 및 환자의 생존을 예측할 수 있는 유전자 집합을 식별하는 것.

제안 방법

• WeSME는 환자 및 유전자 수준의 돌연변이 빈도를 제어하는 빠른 p-값 추정 기법을 사용하여, 순열 테스트를 모방하면서도 런타임을 크게 단축시킨다.
• 관측된 유전자 및 환자 수준의 돌연변이 빈도를 유지하는 근본 모델을 사용하여 현실적인 생물학적 조건 하에서 정확한 통계적 추론을 가능하게 한다.
• 유전자 쌍 간의 동시 존재 및 동시 부재 패턴을 분석하여 상호 배제성을 평가하는 가능성 기반 접근법을 적용한다.
• TTN과 같은 긴 유전자이자 자주 돌연변이가 발생하는 유전자를 통합하여, APOBEC 관련 돌연변이 패턴을 포함한 미세한 변이 유도 서명을 탐지할 수 있도록 한다.
• 상호 배제성 분석을 생존 분석과 융합하여, 환자 결과와 관련된 유전자 집합의 배제성 패턴을 식별한다.
• TCGA 데이터 기반으로 검증하여 다양한 암 유형에서 대규모 스크리닝을 수행할 수 있도록 하며, 높은 통계적 검정력과 낮은 계산 오버헤드를 확보한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통계적 엄밀성을 유지하면서도 기존 순열 테스트에 비해 계산 비용을 줄여 상호 배제성을 더 효율적으로 탐지할 수 있는가?
• RQ2 상호 배제 유전자 쌍은 이전에 계산적 제약으로 인해 간과되었던 저빈도 드라이버를 포함하는가?
• RQ3 상호 배제성 패턴은 알려진 드라이버 상호작용을 초월해, 변이 유도 메커니즘과 같은 더 넓은 생물학적 과정을 드러낼 수 있는가?
• RQ4 APOBEC 활성이 일부 유방암 환자에서 상호 배제성에 의해 TP53 돌연변이를 유도하는 증거가 있는가?
• RQ5 서로 상호 배제적인 유전자 집합은 암에서 환자의 생존을 강력하게 예측할 수 있는가?

주요 결과

• WeSME는 이전 연구에서 계산적 제약으로 인해 간과되었던 저빈도 드라이버를 포함한 상호 배제 유전자 쌍을 성공적으로 식별하였다.
• 이 방법은 일부 유방암 환자에서 APOBEC 돌연변이 서명과 TP53 돌연변이 간의 강력한 연관성을 드러내어 이전에 제안된 생물학적 모델을 지지한다.
• TTN과 같은 긴 유전자를 통합함으로써, 다양한 유방암 아형에서 APOBEC 관련 돌연변이 패턴을 탐지할 수 있었다.
• 환자의 생존을 강력하게 예측하는 상호 배제 유전자 집합이 식별되었으며, 이는 기능적 관련성과 임상적 활용 가능성을 시사한다.
• 분석 결과, 상호 배제성이 직접적인 드라이버 상호작용을 초월해 변이 유도 메커니즘과 같은 생물학적 과정을 드러낼 수 있음을 입증하였다.
• 이 방법은 높은 계산 효율성을 확보하여 대규모 암 게놈 분석 데이터셋에서 포괄적인 상호 배제성 스크리닝을 가능하게 하였다.