[논문 리뷰] Why exercise builds muscles: Titin mechanosensing controls skeletal muscle growth under load

Neil Ibata, Eugene M. Terentjev|arXiv (Cornell University)|2021. 02. 01.

Cellular Mechanics and Interactions참고 문헌 96인용 수 19

한 줄 요약

이 논문은 경골근에서 기계적 부하를 생화학적 신호로 전환하는 기계적 자극 수용체로 작용하는 트리틴 키나제 도메인(TK)의 정량적 수학적 모델을 제안한다. 이 모델은 고부하 저항운동에서 TK가 열리며 인산화 및 신호 전달 경로를 활성화하여 단백질 합성을 촉진함으로써 근육 비대를 유도함을 보여준다. 시스템의 안정성은 인산염 동역학과 근섬유 라티스 내 리보솜 확산 제약 조건에 따라 달라진다.

ABSTRACT

Muscles sense internally generated and externally applied forces, responding to these in a coordinated hierarchical manner at different time scales. The center of the basic unit of the muscle, the sarcomeric M-band, is perfectly placed to sense the different types of load to which the muscle is subjected. In particular, the kinase domain (TK) of titin located at the M-band is a known candidate for mechanical signaling. Here, we develop the quantitative mathematical model that describes the kinetics of TK-based mechanosensitive signaling, and predicts trophic changes in response to exercise and rehabilitation regimes. First, we build the kinetic model for TK conformational changes under force: opening, phosphorylation, signaling and autoinhibition. We find that TK opens as a metastable mechanosensitive switch, which naturally produces a much greater signal after high-load resistance exercise than an equally energetically costly endurance effort. Next, in order for the model to be stable, give coherent predictions, in particular the lag following the onset of an exercise regime, we have to account for the associated kinetics of phosphate (carried by ATP), and for the non-linear dependence of protein synthesis rates on muscle fibre size. We suggest that the latter effect may occur via the steric inhibition of ribosome diffusion through the sieve-like myofilament lattice. The full model yields a steady-state solution (homeostasis) for muscle cross-sectional area and tension, and a quantitatively plausible hypertrophic response to training as well as atrophy following an extended reduction in tension.

연구 동기 및 목표

• 근육이 기계적 부하를 감지하고 비대 또는 위축을 유도하는 방식을 설명한다.
• 저항운동은 근육을 비대시키지만, 무활동 상태에서는 위축이 온다는 모순을 해결한다.
• 시간 지연과 유지 균형 조절을 고려한 트리틴 키나제(TK) 기계신호 전달의 정량적 모델을 개발한다.
• 인산염 이동의 생화학적 동역학과 리보솜 확산을 통합하여 근육 성장 조절의 통합 모델을 수립한다.
• 훈련 및 탈훈련 프로토콜에 대한 반응으로 근육 횡단면적 변화를 예측한다.

제안 방법

• 힘에 따라 변화하는 트리틴 키나제(TK) 구조 전환의 동역학 모델을 개발: 폐쇄 → 개방 → 인산화 → 신호 전달 → 자가억제.
• 기계적 자극 수용체의 분자역학에 기반한 힘 의존적 개방 속도를 통합.
• ATP 수해로 유래하는 인산염 가용성을 TK 인산화의 제한 단계로 모델링.
• 밀도가 높은 근섬유 라티스를 통과하는 리보솜 확산의 기계적 장애로 인해 비선형 단백질 합성 속도를 고려.
• 신호 전달 및 근육 질량 동역학을 기술하는 상미분 방정식 조합을 수립.
• 정적 평형 상태를 구하고 훈련 및 무활동 상태에 대한 반응을 예측.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 트리틴 키나제(TK)는 고부하 저항운동과 저부하 내구운동을 어떻게 구분하여 기계적 자극 수용체로 작용하는가?
• RQ2 인산염 동역학은 TK 신호 반응의 안정성을 확보하고 근육 비대의 지연을 유도하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 리보솜이 밀도가 높은 근섬유 라티스를 통과할 때 발생하는 기계적 장애는 어떻게 단백질 합성 속도를 크기 의존적으로 제한하는가?
• RQ4 기계적 손상 없이도 장기간의 무활동 또는 중력이 없는 환경에서 왜 근육 위축이 발생하는가?
• RQ5 한 가지 분자 메커니즘이 다양한 부하 조건에서 비대와 위축을 동시에 설명할 수 있는가?

주요 결과

• TK는 고부하 저항운동에서 저항운동과 동일한 에너지를 소비하는 내구운동보다 훨씬 더 강한 신호를 생성하는 잠재적 안정 상태의 기계적 자극 수용 스위치로 작용한다.
• 모델은 훈련 시작 후 근육 비대 반응에 측정 가능한 지연이 있음을 예측하며, 이는 실험 관찰과 일치한다.
• ATP 수해에서 유래하는 인산염 가용성이 신호 반응의 안정성을 확보하고 비정상적인 활성화를 방지하는 핵심 동역학적 저항점으로 작용한다.
• 리보솜이 체계적으로 구멍이 뚫린 근섬유 라티스를 통과할 때 발생하는 기계적 장애로 인해 비선형 단백질 합성 속도가 발생하며, 이는 크기 의존적 성장 역학을 설명한다.
• 모델은 근육 횡단면적과 긴장의 정적 평형 상태를 재현하며, 훈련 중 비대와 탈훈련 중 위축을 정확하게 예측한다.
• 모델에서 인산염 동역학과 리보솜 확산 제약 조건을 모두 포함할 때만 시스템의 안정성과 일관성이 확보된다.