[논문 리뷰] Why one-size-fits-all vaso-modulatory interventions fail to control glioma invasion: in silico insights

Juan Carlos López Alfonso, Alvaro Köhn‐Luque외 4명|arXiv (Cornell University)|2016. 04. 18.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 69인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 간질종의 침습과 혈관 조절 간의 수학적 모델을 제안하여, 종양 반응을 두 가지 제도로 나누는 핵심적 번식/확산 비율을 드러낸다: 하나는 혈관 조절이 침습을 느리게 하고 다른 하나는 침습을 가속화하는 것이다. 주요 발견은 일률적인 혈관 조절 치료법이 실패하는 이유는 그 효과가 종양의 내재적 표현형에 따라 달라지기 때문에 개인화된 치료 전략이 필요하다는 것이다.

ABSTRACT

There is an ongoing debate on the therapeutic potential of vaso-modulatory interventions against glioma invasion. Prominent vasculature-targeting therapies involve functional tumour-associated blood vessel deterioration and normalisation. The former aims at tumour infarction and nutrient deprivation medi- ated by vascular targeting agents that induce occlusion/collapse of tumour blood vessels. In contrast, the therapeutic intention of normalising the abnormal structure and function of tumour vascular net- works, e.g. via alleviating stress-induced vaso-occlusion, is to improve chemo-, immuno- and radiation therapy efficacy. Although both strategies have shown therapeutic potential, it remains unclear why they often fail to control glioma invasion into the surrounding healthy brain tissue. To shed light on this issue, we propose a mathematical model of glioma invasion focusing on the interplay between the mi- gration/proliferation dichotomy (Go-or-Grow) of glioma cells and modulations of the functional tumour vasculature. Vaso-modulatory interventions are modelled by varying the degree of vaso-occlusion. We discovered the existence of a critical cell proliferation/diffusion ratio that separates glioma invasion re- sponses to vaso-modulatory interventions into two distinct regimes. While for tumours, belonging to one regime, vascular modulations reduce the tumour front speed and increase the infiltration width, for those in the other regime the invasion speed increases and infiltration width decreases. We show how these in silico findings can be used to guide individualised approaches of vaso-modulatory treatment strategies and thereby improve success rates.

연구 동기 및 목표

• 혈관을 표적으로 삼는 혈관 조절 개입이 간질종 침습을 자주 제어하지 못하는 이유를 이해하기 위해.
• 간질종 세포의 이동/증식(Go-or-Grow)과 혈관 기능 장애 간의 상호작용이 침입 역학에 어떻게 영향을 미치는지 조사하기 위해.
• 혈관 조절 치료에 대한 반응을 결정짓는 환자별 종양 표현형을 특정하기 위해.
• 종양 특이 매개변수를 바탕으로 개인화된 치료 전략을 안내하는 예측 가능한 시뮬레이션 프레임워크를 개발하기 위해.

제안 방법

• 간질종 침입을 시뮬레이션하기 위해 부분 미분 방정식 모델이 개발되었으며, Go-or-Grow 메커니즘과 혈관 조절을 포함한다.
• 혈관 폐색은 비선형 항 $ G(v, ho) = g_2 v ho^n $ 로 모델링되며, $ v $ 는 기능성 혈관 밀도이고 $ \rho $ 는 간질종 세포 밀도이다.
• 모델은 산소 공급, 세포 번식 및 확산을 통합하며, 대사 스트레스를 나타내는 매개변수 $ \rho $ 에 의해 표현형 전환을 규제한다.
• 3년 간의 수치 시뮬레이션을 통해 다양한 번식($ b $) 및 확산($ D $) 속도에서 종양 전선 속도와 침습 폭을 평가한다.
• 혈관 폐색 강도($ g_2 $)와 표현형 전환 속도($ \rho $)가 침입 결과에 미치는 영향을 평가한다.
• 시뮬레이션 지도는 내재적 종양 매개변수의 변화가 혈관 폐색 비율과 침입 지표에 어떻게 영향을 미치는지 시각화한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 간질종 세포의 번식/확산 비율이 혈관 조절 개입에 대한 반응을 어떻게 결정하는가?
• RQ2 왜 일률적인 혈관 조절 치료법이 다양한 종양 표현형에서 간질종 침입을 제어하지 못하는가?
• RQ3 혈관 폐색이 간질종의 종양 전선 속도와 침습 폭을 어떻게 형성하는가?
• RQ4 표현형 전환(Go-or-Grow)이 혈관 기능 장애와 어떻게 상호작용하여 침입 역학에 영향을 미치는가?
• RQ5 수학적 모델링을 통해 혈관 조절이 간질종 침입을 억제할지 가속화할지 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 핵심적 번식/확산 비율이 간질종 침입 반응을 두 가지 명확한 제도로 나누며, 하나는 혈관 조절이 침입 속도를 감소시키고 침습 폭을 증가시키는 반면, 다른 하나는 침입 속도를 증가시키고 침습 폭을 감소시킨다.
• 확산에 비해 번식이 높은 종양의 경우, 혈관 조절 개입이 오히려 침입을 가속화할 수 있으며, 이는 치료 실패의 이유를 설명한다.
• 시뮬레이션 지도에 따르면, 높은 간질종 세포 번식률에서 혈관 폐색 비율이 크게 증가한다. ($ g_2 = 5.0 \times 10^{-12} $ 및 $ n = 6 $ 에 대해 확인됨).
• 모델은 혈관 조절의 효과가 보편적이지 않으며, 특히 번식과 확산 간의 균형에 따라 달라지기 때문에 내재적 종양 매개변수에 따라 달라진다는 것을 예측한다.
• 표현형 전환 매개변수 $ \rho $ 는 침입 지표에 정량적 영향을 미치지만, 두 제도적 행동의 본질적 특성을 변화시키지 않으며, 이는 핵심 비율의 강건성을 시사한다.
• 모델은 낮은 $ g_2 $ 값(예: $ 5.0 \times 10^{-14} $)은 최소한의 혈관 폐색을 유도하고, 높은 값(예: $ 1.5 \times 10^{-11} $)은 특히 $ \rho > N/2 $ 에서 심각한 혈관 붕괴를 유도함을 밝혀냈다.