[논문 리뷰] Zero-Shot 3D Drug Design by Sketching and Generating

Siyu Long, Yi Zhou외 2명|arXiv (Cornell University)|2022. 09. 28.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 분자 구형을 다리로 삼아 두 단계인 형태 스케치와 분자 생성으로 약물 생성을 분리하는 제로샷 3D 약물 설계 방법 Desert를 제안한다. 대규모 분자 데이터베이스(ZINC)를 활용한 사전 훈련과 실험 데이터 또는 도킹 시뮬레이션에 대한 의존도를 최소화함으로써, Desert는 약물 설계 속도와 품질에서 최신 기술 수준(SOTA)을 달성하였으며, 후처리 후 Vina 점수는 -9.410 kcal/mol, 높은 다양성(0.908)을 기록하였다.

ABSTRACT

Drug design is a crucial step in the drug discovery cycle. Recently, various deep learning-based methods design drugs by generating novel molecules from scratch, avoiding traversing large-scale drug libraries. However, they depend on scarce experimental data or time-consuming docking simulation, leading to overfitting issues with limited training data and slow generation speed. In this study, we propose the zero-shot drug design method DESERT (Drug dEsign by SkEtching and geneRaTing). Specifically, DESERT splits the design process into two stages: sketching and generating, and bridges them with the molecular shape. The two-stage fashion enables our method to utilize the large-scale molecular database to reduce the need for experimental data and docking simulation. Experiments show that DESERT achieves a new state-of-the-art at a fast speed.

연구 동기 및 목표

• 신규 약물 설계에서 데이터 집약적이고 느리며 과적합 경향이 있는 딥러닝 방법의 한계를 해결한다.
• 3D 약물 생성에서 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸리는 실험적 생활성 데이터와 도킹 시뮬레이션에 대한 의존도를 줄인다.
• 단백질-리간드 상호보완성의 구조적 사전 지식으로서 분자 구형을 활용하여 제로샷 약물 설계를 가능하게 한다.
• 효율성과 다양한 단백질 표적에 대한 일반화 능력을 향상시키기 위해 스케치 및 생성의 두 단계로 구성된 프레임워크를 개발한다.
• 목표 전용 미세조정이나 대규모 레이블이 붙은 데이터가 없이도 고품질, 다각도, 빠른 약물 후보 생성을 달성한다.

제안 방법

• 목표 틈새에 맞는 형태를 스케치하고, 그 형태를 바탕으로 3D 분자 구조를 생성하는 두 단계로 약물 설계 과정을 분리한다.
• ZINC 데이터베이스에서 유래한 1억 개의 분자-형태 쌍을 기반으로 사전 훈련된 생성 모델(Shape2Mol)을 사용하여 스케치된 형태를 3D 분자 구조로 매핑한다.
• 분자 구형을 구조적 사전 지식으로 삼아 스케치 및 생성 단계를 연결하며, 형태 상호보완성이 생활성을 예측할 수 있다고 가정한다.
• 도킹 시뮬레이션을 후처리 단계에만 국한하여, 생성 단계에서 발생하는 성능 저하 및 정확도 문제를 방지한다.
• 초기 평가에서는 후처리 없이 탐색 전략을 탐색하고, 최종 성능 평가에서는 표준 후처리(예: 에너지 최소화)를 적용한다.
• 대규모, 비결합, 약물 유사성 분자 데이터베이스를 활용해 사전 훈련함으로써, 미세조정 없이도 새로운 단백질 표적에 대해 제로샷 일반화가 가능하도록 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 제로샷 3D 약물 설계에서 분자 구형이 생활성에 대한 신뢰할 수 있는 대체 지표로 작용할 수 있는가?
• RQ2 실험 데이터 및 도킹 시뮬레이션에 대한 의존도를 줄이면 신규 약물 생성의 속도와 품질에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 스케치 후 형태 기반 생성을 거치는 두 단계 프레임워크가 3D 약물 설계에서 최신 기술 수준의 성능을 달성할 수 있는가?
• RQ4 대규모이고 다양한 분자 데이터베이스에서의 사전 훈련이 새로운 단백질 표적에 대한 일반화 능력을 어떻게 향상시키는가?
• RQ5 형태 기반 스케치가 고결합 친화도와 다각도를 유지하면서도 분자 탐색 공간을 효과적으로 줄일 수 있는가?

주요 결과

• 후처리를 거친 후 Desert는 테스트 세트에서 -9.410 kcal/mol의 새로운 최신 기술 수준(Vina 점수)을 기록하여 3D SBDD(-7.584 kcal/mol)를 크게 앞서며 성능을 뛰어넘었다.
• 후처리 후 Desert는 다양성 점수 0.908을 기록하여 화학적 공간을 광범위하게 탐색하고 있음을 나타낸다.
• 후처리 없이도 Desert는 Vina 점수 -6.148 kcal/mol과 다양성 점수 0.873을 기록하여 내재된 설계 능력이 뛰어나다는 것을 입증한다.
• 더 큰 샘플링 공간 크기에서 성능이 향상되며, 형태 기반 프루닝을 통해 효과적인 탐색 공간을 20만 개에서 1만 개로 줄였지만도 높은 성능을 유지한다.
• Desert는 100개의 다양한 단백질 표적에 대해 잘 일반화되어 있으며, 제한된 또는 실험 데이터가 없더라도 다각도적이고 고결합 친화도를 가진 분자를 생성한다.
• 미세조정이나 표적 전용 데이터 없이도 높은 성능를 달성하여 제로샷 일반화 능력이 확인되었다.