[논문 리뷰] A biophysical model of cell evolution after cytotoxic treatments: damage, repair and cell response

Maxime Tomezak, Corinne Abbadie외 2명|arXiv (Cornell University)|2015. 09. 21.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 65인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 방사선 치료와 같은 세포독성 치료 하에서 세포 진화를 시뮬레이션하는 에이전트 기반 생물물리 모델을 제시한다. 이 모델은 세포 주기 역학, DNA 손상(일부 가닥 끊김 및 이중 가닥 끊김), 복구 메커니즘, 화학물질 확산을 통합한다. 선형-제곱 모델을 가정하지 않고도 실험적 생존 곡선을 재현하며, 복사선 용량 증가에 따라 이중 가닥 끊김 복구 확률이 포화 상태에 이를 것을 밝혀내고, 전반적인 비방사선 세포에서의 전역적 비방사선 효과가 局부적 효과보다 상당한 증식 우위를 보임을 시사한다.

ABSTRACT

We present a theoretical agent-based model of cell evolution under the action of cytotoxic treatments, such as radioteraphy or chemoteraphy. The major features of cell cycle and proliferation, cell damage and repair, and chemical diffusion are included. Cell evolution is based on a discrete Markov chain, with cells stepping along a sequence of discrete internal states from 'normal' to 'inactive'. Probabilistic laws are introduced for each type of event a cell can undergo during its life cycle: duplication, arrest, apoptosis, senescence, damage, healing. We adjust the model parameters on a series of cell irradiation experiments, carried out in a clinical LINAC at 20 MV, in which the damage and repair kinetics of single- and double-strand breaks are followed. Two showcase applications of the model are then presented. In the first one, we reconstruct the cell survival curves from a number of published low- and high-dose irradiation experiments. We reobtain a very good description of the data without assuming the well-known linear-quadratic model, but instead including a variable DSB repair probability, which is found to spontaneously saturate with an exponential decay at increasingly high doses. As a second test, we attempt to simulate the two extreme possibilities of the so-called 'bystander' effect in radiotherapy: the 'local' effect versus a 'global' effect, respectively activated by the short-range or long-range diffusion of some factor, presumably secreted by the irradiated cells. Even with an oversimplified simulation, we could demonstrate a sizeable difference in the proliferation rate of non-irradiated cells, the proliferation acceleration being much larger for the global than the local effect, for relatively small fractions of irradiated cells in the colony.

연구 동기 및 목표

• 세포독성 치료(예: 방사선 치료) 하에서의 기계적 원리에 기반한 에이전트 기반 모델을 개발하기 위해.
• 생물물리적으로 타당한 확률 규칙을 사용하여 세포 주기 진행, DNA 손상(일부 가닥 끊김 및 이중 가닥 끊김), 복구 역학을 시뮬레이션하기 위해.
• 20 MV 리네어 액셀러레이터에서의 고용량 방사선 조건에서의 실험 데이터를 사용하여 모델을 校정하기 위해.
• 선형-제곱 모델을 가정하지 않고도 이전에 발표된 세포 생존 곡선을 재현할 수 있는지 시험하기 위해.
• 단거리(지역적) 비방사선 효과와 장거리(전역적) 비방사선 효과가 비방사선 세포의 증식에 미치는 영향을 조사하기 위해.

제안 방법

• 세포는 2차원 정사각형 격자에 있는 스토케스틱 에이전트로 모델링되며, 다이아몬드 이웃 구조를 가지며, '정상'에서 '비활성' 상태로 이동하는 마르코프 체인을 거친다.
• 세포 주기 단계(G1, S, G2, M)는 24시간 주기로 시뮬레이션되며, 상태에 따라 세포 분열, 정지, 아폽토시스, 노화가 발생할 확률이 다르다.
• 손상 및 복구는 확률적 전이로 모델링되며, 방사선 조사 시 세포는 일부 가닥 끊김과 이중 가닥 끊김을 겪고, 용량에 따라 변하는 복구 확률을 통해 회복할 수 있다.
• 화학물질 확산(예: 신호 전달 인자)은 동일한 격자에서 시뮬레이션되며, 확산 계수는 비방사선 효과의 영향 범위를 결정한다.
• 모델 파라미터는 20 MV에서의 in vitro 방사선 실험 데이터를 사용하여 校정되며, 시간에 따른 XRCC1(일부 가닥 끊김) 및 53BP1(이중 가닥 끊김) 집합체의 변화를 측정한다.
• 장기간(수 일에서 수 년)에 걸친 시스템의 진화를 시뮬레이션하기 위해 시간 전진 몬테카를로 알고리즘을 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 모델은 방사선 손상에 대해 선형-제곱 모델을 가정하지 않고도 실험적 세포 생존 곡선을 재현할 수 있는가?
• RQ2 복사선 용량 증가에 따라 이중 가닥 끊김 복구 확률은 어떻게 변화하며, 포화 현상이 나타나는가?
• RQ3 지역적 비방사선 효과와 전역적 비방사선 효과가 비방사선 세포의 증식률에 미치는 상대적 영향은 무엇인가?
• RQ4 가능성 있는 비방사선 인자의 확산 범위가 비방사선 세포의 대사 반응에 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ5 모델은 실험적 캘리브레이션을 통해 생물학적으로 타당한 복구 포화 현상이 자발적으로 나타나는지를 포괄할 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 선형-제곱 모델을 가정하지 않고도 이전에 발표된 저용량 및 고용량 세포 생존 곡선을 성공적으로 재현하였으며, 실험 데이터와 양호한 일치를 보였다.
• 모델은 이중 가닥 끊김 복구 확률이 복사선 용량 증가에 따라 포화 상태에 이를 것을 밝혀내었으며, 지수 감쇠 형태를 따르므로 복구 능력의 생물학적으로 타당한 한계를 시사한다.
• 방사선 조사된 세포의 소수(5%)에서, 전역적 비방사선 효과(장거리 확산) 하에서는 지역적 비방사선 효과(단거리 확산)보다 비방사선 세포의 증식률이 뚜렷이 높았다.
• 단순한 시뮬레이션에서도 전역적 비방사선 효과와 지역적 비방사선 효과 간의 증식 가속 차이가 크며, 이는 장거리 신호 전달이 조직 수준 반응에 더 강한 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
• 실험적 일부 가닥 끊김 및 이중 가닥 끊김 동역학에서 캘리브레이션된 모델의 복구 확률 파라미터는 자연스럽게 포화 행동을 유도하며, 사전에 이를 가정하지 않고도 이전 이론적 제안을 지지한다.
• 모델은 단순한 확률 규칙이 개인 세포 행동을 지배할 때, 생존 곡선과 비방사선 효과와 같은 복잡한 인구 수준의 결과가 어떻게 유추될 수 있는지를 보여준다.