[논문 리뷰] A Sparse Graph-Structured Lasso Mixed Model for Genetic Association with Confounding Correction

Wenting Ye, Xiang Liu외 2명|arXiv (Cornell University)|2017. 11. 11.

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals참고 문헌 36인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 선형 혼합 모델 프레임워크 내에서 그래프 구조화된 페널티를 통해 인구 구조를 동시에 교정하고 표현형 유사성을 활용하는 새로운 방법인 희소 그래프 구조화된 라소 혼합 모델(sGLMM)을 제안한다. 특성 상관관계 정보와 오염 요인 보정을 통합함으로써 sGLMM는 고차원 GWAS 데이터에서 진정한 유전적 연관성을 향상시켜 기존 방법보다 시뮬레이션과 실제 데이터(알츠하이머병 SNP 발견 포함)에서 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

While linear mixed model (LMM) has shown a competitive performance in correcting spurious associations raised by population stratification, family structures, and cryptic relatedness, more challenges are still to be addressed regarding the complex structure of genotypic and phenotypic data. For example, geneticists have discovered that some clusters of phenotypes are more co-expressed than others. Hence, a joint analysis that can utilize such relatedness information in a heterogeneous data set is crucial for genetic modeling. We proposed the sparse graph-structured linear mixed model (sGLMM) that can incorporate the relatedness information from traits in a dataset with confounding correction. Our method is capable of uncovering the genetic associations of a large number of phenotypes together while considering the relatedness of these phenotypes. Through extensive simulation experiments, we show that the proposed model outperforms other existing approaches and can model correlation from both population structure and shared signals. Further, we validate the effectiveness of sGLMM in the real-world genomic dataset on two different species from plants and humans. In Arabidopsis thaliana data, sGLMM behaves better than all other baseline models for 63.4% traits. We also discuss the potential causal genetic variation of Human Alzheimer's disease discovered by our model and justify some of the most important genetic loci.

연구 동기 및 목표

• 인구 구조, 은폐된 관련성, i.i.d.가 아닌 데이터로 인한 허위 연관성 문제를 해결하기 위해.
• 공지된 표현형 유사성(예: 공발현 클러스터)을 유전적 연관성 분석에 통합하여 검정력과 정확도를 향상시키기 위해.
• 다변량 표현형을 위해 선형 혼합 모델(LMM)과 그래프 구조화된 정규화를 결합한 확장 가능하고 계산적으로 효율적인 방법을 개발하기 위해.
• 기존 라소 및 GFlasso 방법의 한계를 극복하기 위해, 오염 요인을 忽시하거나 복잡한 표현형 의존성을 모델링하지 못하는 문제를 해결하기 위해.
• 합성 데이터와 실제 데이터(알츠하이머병 GWAS 포함)에서 방법을 검증하기 위해.

제안 방법

• 모델은 그래프 구조화된 라소 페널티를 도입하여 선형 혼합 모델을 확장함으로써, 상관관계가 있는 표현형 간의 희소성과 연속성을 장려한다.
• 유전적 효과 벡터를 표현형 유사성 또는 공발현을 반영한 그래프로 정의된 사전 지식을 기반으로 희소하고 그래프 제약을 받는 신호로 모델링한다.
• 최적화는 이중 단계 알고리즘을 사용한다: 첫 번째로, 제한된 최대우도( REML) 방법을 통해 난수 효과 공분산을 추정하고, 두 번째로, 그래프 정규화 라소를 적용하여 SNP 효과를 탐지한다.
• 그래프 구조는 라플라스 행렬을 통해 표현되며, 페널티 항은 그래프에서 밀접하게 연결된 표현형 간에 유사한 효과를 장려한다.
• CSV 및 PLINK 입력 형식을 모두 지원하며, 교차 검증 또는 사용자 지정 매개변수를 통해 자동으로 초모수를 선택할 수 있다.
• 알고리즘은 파이썬으로 구현되었으며, GitHub에서 공개되어 있다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 오염 보정과 표현형 의존성의 동시 통합을 위한 공동 모델이 GWAS에서 허위 연관성 탐지 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 그래프 구조화된 페널티 통합이 기존 라소 또는 GFlasso 대비 다유전자 유전적 효과 탐지에 어떻게 기여하는가?
• RQ3 실제 인구 구조와 표현형 상관관계 조건 하에서, 제안된 방법이 높은 통계적 검정력과 낮은 거짓 발견률을 유지하는가?
• RQ4 실제 데이터에서 기존의 LMM 기반 및 그래프 가이드된 방법보다 sGLMM가 알려진 질병 관련 SNP를 더 잘 식별할 수 있는가?
• RQ5 표현형 의존성 그래프의 선택에 대해 방법이 얼마나 민감한가, 그리고 그래프가 불완전할 경우에도 강건성을 유지할 수 있는가?

주요 결과

• 시뮬레이션 결과, sGLMM는 오염 조건 하에서 진짜 SNP-표현형 연관성을 탐지하는 데 진정한 양성률 0.96을 기록하여 다른 모델(최대 0.78)을 크게 앞서는 성능을 보였다.
• 메서드는 인구 구조를 효과적으로 교정하여 거짓 양성률을 감소시키면서도 진짜 유전적 효과에 대한 감도를 유지했다.
• 실제 데이터에서 sGLMM는 알츠하이머병과 관련된 10개의 상위 SNP를 식별했으며, 이는 C4orf50의 rs9999966, MACROD2의 rs16994889 및 rs16994542, TENM1의 rs16994557 및 rs16994560를 포함한다. 이들 SNP는 모두 이전 문헌에서 지지되는 생물학적으로 타당한 결과였다.
• sGLMM가 발견한 SNP들은 생물학적으로 검증되었으며, 예를 들어 MACROD2는 자폐증과 알츠하이머병과 관련이 있고, CD70 발현은 알츠하이머병 뇌에서 상승되어 있었다.
• sGLMM는 특히 공발현이 강한 표현형 클러스터에서 다유전자 효과를 탐지하는 데 뛰어난 성능을 보였으며, 기존 방법은 이러한 구조를 포착하지 못했다.
• 메서드는 계산적으로 효율적이며, GFlasso 최적화에 의해 주로 복잡도가 결정되며, 수천 개의 SNP와 표현형을 포함하는 대규모 데이터셋에도 스케일링이 가능하다.