[논문 리뷰] A standardized framework for risk-based assessment of treatment effect heterogeneity in observational healthcare databases

Alexandros Rekkas, David van Klaveren외 4명|arXiv (Cornell University)|2020. 10. 14.

Advanced Causal Inference Techniques참고 문헌 28인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 OMOP 공통 데이터 모델을 사용하여 관찰 연구 의료 데이터베이스에서 치료 효과 이질성에 대한 위험 기반 평가를 위한 표준화되고 확장 가능한 프레임워크를 제안한다. 이 프레임워크는 랜덤화된 대조 시험(RCT) 기반의 위험 분류 분석을 실세계 데이터로 확장하기 위해 다섯 단계를 수립한다: 연구 목표 설정, 데이터베이스 식별, 결과 예측 모델 구축, 잠재적 혼란 요인을 보정한 위험 군별 치료 효과 추정, 결과 제시. 이 프레임워크는 ACE 억제제가 유효성 결과에 대해 저위험 환자에게는 실질적인 절대적 이점이 없음을 입증하며, 특히 심부전 입원에 대해 고위험 군에서 더 강한 효과를 보임을 보여주며, 조정 후 잔류 불균형이 존재하는 것으로 진단된다.

ABSTRACT

<strong>Aim:</strong> One of the aims of the Observation Health Data Sciences and Informatics (OHDSI) initiative is population-level treatment effect estimation in large observational databases. Since treatment effects are well-known to vary across groups of patients with different baseline risk, we aimed to extend the OHDSI methods library with a framework for risk-based assessment of treatment effect heterogeneity. <strong>Materials and Methods:</strong> The proposed framework consists of five steps: 1) definition of the problem, i.e. the population, the treatment, the comparator and the outcome(s) of interest; 2) identification of relevant databases; 3) development of a prediction model for the outcome(s) of interest; 4) estimation of propensity scores within strata of predicted risk and estimation of relative and absolute treatment effect within strata of predicted risk; 5) evaluation and presentation of results. <strong>Results:</strong> We demonstrate our framework by evaluating heterogeneity of the effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors versus beta blockers on a set of 9 outcomes of interest across three observational databases. With increasing risk of acute myocardial infarction we observed increasing absolute benefits, i.e. from -0.03% to 0.54% in the lowest to highest risk groups. Cough-related absolute harms decreased from 4.1% to 2.6%. <strong>Conclusions:</strong> The proposed framework may be useful for the evaluation of heterogeneity of treatment effect on observational data that are mapped to the OMOP Common Data Model. The proof of concept study demonstrates its feasibility in large observational data. Further insights may arise by application to safety and effectiveness questions across the global data network.

연구 동기 및 목표

• 관찰 연구 의료 데이터베이스에서 치료 효과 이질성 평가를 위한 표준화되고 확장 가능한 방법의 부족을 해결하기 위해.
• 이전에 랜덤화된 대조 시험(RCT)에 적용된 위험 기반 치료 효과 평가를 실세계 데이터로 확장하기 위해 강력한 통계 방법을 사용하기 위해.
• 대규모 관찰 데이터베이스에서 비교 효과 연구를 위한 실용적이고 재현 가능한 프레임워크를 제공하기 위해.
• 기본 위험 군에 따라 치료 효과의 이질성을 식별함으로써 개인화된 의료를 향상시키기 위해.
• 즉각적으로 다양한 OMOP-CDM 매핑 데이터베이스에 적용 가능한 오픈소스 R 패키지를 개발하고 배포하기 위해.

제안 방법

• 연구 대상 인구, 치료, 대조군 및 관심 있는 결과를 명시함으로써 연구 목표를 정의한다.
• OMOP 공통 데이터 모델에 매핑된 관찰 연구 데이터베이스를 식별하고 액세스한다.
• 기본 공변량을 사용하여 관심 있는 결과에 대한 예측 모델을 개발하고, 여러 코hort에서 검증한다.
• 모델에서 도출된 예측된 결과 확률에 기반해 환자를 위험 군으로 분류한다.
• 모든 위험 군에서 상대적(위험비) 및 절대적(위험 차이) 치료 효과를 관찰된 혼란 요인을 보정한 상태에서 추정한다.
• 모델 캘리브레이션과 잔류 혼란 요인을 평가하기 위해 진단 검사(예: 부정적 제어)를 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 ACE 억제제와 베타 차단제의 치료 효과는 급성 심근경색, 심부전 입원 및 뇌졸중에 대한 예측된 기초 위험 군에 따라 어떻게 달라지나?
• RQ2 관찰 연구 자료에서 저위험군과 고위험군 간 절대적 치료 효과의 차이가 어느 정도인가?
• RQ3 관찰된 혼란 요인을 보정한 후에도 치료 효과 추정치에 잔류 불균형이 존재하는가? 이는 잔류 혼란 요인의 가능성을 시사하는가?
• RQ4 안전성 및 유효성 결과에 대한 예측 모델이 다양한 관찰 연구 데이터베이스에서 얼마나 잘 성능을 발휘하는가?
• RQ5 표준화되고 확장 가능한 프레임워크가 여러 개의 OMOP-CDM 매핑된 데이터베이스에서 위험 기반 치료 효과 이질성 평가에 일관되게 적용될 수 있는가?

주요 결과

• 급성 심근경색에 대해 저위험 환자는 ACE 억제제의 절대적 이점이 세 가지 유효성 결과 모두에서 실질적이지 않으며, 가장 높은 위험 군에서 절대적 이점이 가장 크게 나타났다.
• 심부항 입원에 대해 ACE 억제제의 절대적 이점은 가장 두드러졌으며, 고위험 군에서 2년 간 위험 차이가 3.2%로 관찰되었다.
• 뇌졸중에 대해서는 모든 위험 군에서 절대적 치료 효과가 미미했으며, 위험 군 간 위험비는 0.89에서 1.02 사이로 변동하였다.
• 부정적 제어를 사용한 진단 검사 결과, 특히 MDCD 및 MDCR 데이터베이스에서 효과 크기 추정치에 체계적인 오류가 발견되어 조정 후에도 잔류 불균형이 존재함을 시사하였다.
• 심부전 및 뇌졸중에 대한 예측 모델은 양호한 분류 능력을 보였으며, 데이터베이스 및 코hort 간 c-statistic은 0.71에서 0.82의 범위를 보였다.
• 프레임워크는 위험 군 간 치료 효과의 이질성을 성공적으로 식별하여 기초 위험에 따라 개인화된 치료 결정을 지원하였다.