[논문 리뷰] Accurate and Efficient Structural Ensemble Generation of Macrocyclic Peptides using Internal Coordinate Diffusion

Colin A. Grambow, Hayley Weir외 4명|arXiv (Cornell University)|2023. 05. 30.

Chemical Synthesis and Analysis인용 수 6

한 줄 요약

RINGER는 시퀀스 조건부 내부 좌표 확산을 사용하여 정확하고 다양한 3D 구조를 생성하는 확산 기반 딥러닝 모델이다. 전통적인 방법(예: 메타다이내믹스)에 비해 계산 비용의 일부에 불과한 수준에서 최신 기술 수준의 구조적 정확도와 다양성을 달성한다.

ABSTRACT

Macrocyclic peptides are an emerging therapeutic modality, yet computational approaches for accurately sampling their diverse 3D ensembles remain challenging due to their conformational diversity and geometric constraints. Here, we introduce RINGER, a diffusion-based transformer model using a redundant internal coordinate representation that generates three-dimensional conformational ensembles of macrocyclic peptides from their 2D representations. RINGER provides fast backbone and side-chain sampling while respecting key structural invariances of cyclic peptides. Through extensive benchmarking and analysis against gold-standard conformer ensembles of cyclic peptides generated with metadynamics, we demonstrate how RINGER generates both high-quality and diverse geometries at a fraction of the computational cost. Our work lays the foundation for improved sampling of cyclic geometries and the development of geometric learning methods for peptides.

연구 동기 및 목표

• 고환형주형 펩타이드의 광범위하고 매우 제약된 구조적 이성체 공간을 효율적이고 정확하게 샘플링하는 문제를 해결하기 위해.
• 고환형주형 펩타이드의 기하학적 불변성과 순환 구조적 특성을 존중하는 딥러닝 프레임워크를 개발하기 위해.
• 대규모로 다양한 고질적인 3D 구조를 고환형주형 펩타이드에서 생성하여 더 나은 합리적인 약물 설계를 가능하게 하기 위해.
• 기존의 물리기반 및 머신러닝 기반 방법의 한계를 극복하기 위해, 이는 속도가 느리거나 정확도가 떨어지거나 복잡한 구조적 분포를 포착하지 못하기 때문이다.
• 내부 좌표를 미분 가능하고 구조 인식 가능한 확산 과정으로 모델링하여 펩타이드에서 기하학적 학습의 기반을 마련하기 위해.

제안 방법

• RINGER는 고환형주형 펩타이드의 내부 좌표(결합 각도 및 이황각)의 동시 분포를 모델링하기 위해 트랜스포머 기반 아키텍처를 사용하며, 물리적 불변성을 유지한다.
• 손상된 내부 좌표 분포를 점진적으로 노이즈 제거하는 이산 시간 확산 과정을 사용하여, 펩타이드 시퀀스 조건부로 현실적인 구조를 생성하는 것을 학습한다.
• 고품질의 구조적 사전 지식을 확보하기 위해 메타다이내믹스를 통해 생성된 대규모 고환형주형 펩타이드 이성체 데이터셋을 기반으로 모델을 훈련시킨다.
• 순차적 최소 제곱 최적화를 사용하여 생성된 내부 좌표를 고리 닫힘 조건을 만족시키면서 카르테시안 좌표로 변환한다.
• 입력 특징으로서 결합 각도와 이황각을 모두 포함하며, 제거 실험을 통해 최적 성능을 위해 결합 각도의 포함이 필수적임을 확인하였다.
• 최적화된 샘플링 스케줄로 RINGER를 미세조정하고, RMSD 재현율, 정밀도 및 토프리얼 지문 편차(TFD)와 같은 철저한 메트릭을 사용해 평가하였다.

Figure 1: Overview of RINGER for macrocycle conformer generation. A. Given a 2D representation of a macrocyclic peptide, RINGER generates an accurate and diverse 3D conformational ensemble. B. An illustration of the diffusion process learning to recover the time $t=0$ bond angle (red) and torsional

실험 결과

연구 질문

• RQ1 확산 기반 생성 모델이 기하학적 제약 조건을 존중하면서도 고환형주형 펩타이드의 다양하고 정확한 3D 구조를 효과적으로 샘플링할 수 있는가?
• RQ2 내부 좌표 공간에 결합 각도와 이황각을 모두 포함할 경우, 생성된 이성체의 품질과 다양성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 RINGER가 기존의 물리기반 및 머신러닝 기반 방법에 비해 샘플링 정확도와 이성체 다양성 측면에서 어느 정도 뛰어나게 성능을 발휘하는가?
• RQ4 노이즈 제거 단계 수가 RINGER가 생성한 이성체의 품질과 효율성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 RINGER는 고환형주형 펩타이드의 다양한 시퀀스, 특히 다양한 고리 크기, 입체화학, N-메틸화를 포함한 시퀀스에 대해 일반화 가능한가?

주요 결과

• RINGER는 골드스탠더드 이성체 앙상블에서 중앙값 RMSD 재현율 82.3%와 중앙값 MAT 0.069 Å을 달성하여 RDKit(5.9% 재현율) 및 OMEGA(4.2% 재현율)를 크게 앞서며 뛰어난 성능을 보였다.
• 토프리얼 지문 편차(TFD) 메트릭에서 RINGER는 0.05 임계값에서 중앙값 커버리지 94.3%를 기록했으며, GeoDiff-Macro(79.1%) 및 RDKit(48.6%)에 비해 뛰어난 성능을 보였다.
• 노이즈 제거 단계 수가 증가할수록 성능이 향상되었으며, 100단계에서는 RMSD 재현율 81.5%와 TFD 중앙값 커버리지 88.9%를 기록하여 강력한 확장성 잠재력을 보였다.
• 제거 실험 결과, 결합 각도를 제외할 경우 TFD 커버리지가 94.3%에서 91.0%로 감소하고 MAT가 50% 이상 증가하여, 정확한 기하학적 재구성에 있어 결합 각도의 핵심적 역할을 확인하였다.
• RINGER는 평균 RMSD 재현율 75.5%와 평균 MAT 0.087 Å을 기록하여 기존 방법에 비해 뛰어난 샘플 품질과 다양성을 보였다.
• 최적화된 RINGER 변종은 RMSD 재현율 80.9%, MAT 0.080 Å, TFD 커버리지 90.1%를 기록하여 정확도와 다양성 측면에서 최신 기술 수준의 성능을 확인하였다.

Figure 2: Comparison of the bond angle and dihedral distributions from the held-out test set (orange) and in the unconditionally generated samples (blue). The three top left plots correspond to the three bond angle types in each amino acid residue, the three bottom left plots show the three dihedral