[논문 리뷰] Bacterial gene regulation in diauxic and nondiauxic growth

Atul Narang, Sergei S. Pilyugin|ArXiv.org|2006. 08. 10.

Protist diversity and phylogeny참고 문헌 2인용 수 9

한 줄 요약

이 논문은 혼합 기질 성장 중 박테리아 유전자 조절의 최소 수학적 모델을 개발하여, 명시적 조절 메커니즘이 없이도 효소 유도와 희석 동역학만으로도 다이옥시성 성장, 기질 선호도, 심지어 돌연변이에서의 '다이옥시의 역전' 현상까지 설명할 수 있음을 보여준다. 핵심 기여는 모델의 매개변수 공간 전역에서 가능한 모든 기질 소비 패턴을 맵핑하는 분기 다이어그램을 제시한 것이다. 이는 기질 선호도가 조절 최적화가 아니라 동역학적 경쟁에서 유래된다는 것을 드러낸다.

ABSTRACT

When bacteria are grown on a mixture of two growth-limiting substrates, they exhibit a rich spectrum of substrate consumption patterns including diauxic growth, simultaneous consumption, and bistable growth. In previous work, we showed that a minimal model accounting only for enzyme induction and dilution captures all the substrate consumption patterns. Here, we construct the bifurcation diagram of the minimal model. The bifurcation diagram explains several general properties of mixed-substrate growth. (1) In almost all cases of diauxic growth, the "preferred" substrate is the one that, by itself, supports a higher specific growth rate. In the literature, this property is often attributed to optimality of regulatory mechanisms. Here, we show that the minimal model, which contains only induction, displays the property under fairly general conditions. This suggests that the higher growth rate of the preferred substrate is an intrinsic property of the induction and dilution kinetics.(2) The model explains the phenotypes of various mutants containing lesions in the regions encoding for the operator, repressor, and peripheral enzymes. A particularly striking phenotype is the "reversal of the diauxie" in which the wild-type and mutant strains consume the very same two substrates in opposite order. This phenotype is difficult to explain in terms of molecular mechanisms, but it turns out to be a natural consequence of the model. We show furthermore that the model is robust. The key property of the model, namely, the competitive dynamics of the enzymes, is preserved even if the model is modified to account for various regulatory mechanisms. Finally, the model has important implications for size regulation in development, since it suggests that protein dilution is one mechanism for coupling patterning and growth.

연구 동기 및 목표

• 두 기질에서 성장하는 박테리아에서 다이옥시성 성장 패턴의 기원을 이해하는 것.
• 유도체 배제나 cAMP 활성화와 같은 조절 메커니즘이 기질 소비 순서를 설명하기 위해 필요한지 판단하는 것.
• lac 조절사의 돌연변이에서 관찰되는 '다이옥시의 역전' 표현형—즉, 돌연변이주가 기질을 역순서로 소비하는 것—을 설명하는 것.
• 모델 매개변수에 기반하여 가능한 모든 기질 소비 패턴을 맵핑하는 분기 다이어그램을 구성하는 것.
• 효소 유도와 희석에 기반한 최소 모델이 명시적 조절 없이도 다양한 실험적 표현형을 강인하게 설명할 수 있음을 보여주는 것.

제안 방법

• 명시적 조절 피드백을 무시한 효소 유도와 희석 동역학에 기반한 최소 수학적 모델을 수립한다.
• 혼합 기질 조건 하에서 효소 농도에 대한 상미분방정식 시스템을 유도한다.
• 핵심 매개변수(예: 성장 속도, 유도 임계값 등)의 함수로서 안정된 평형점의 수와 안정성을 분석함으로써 분기 다이어그램을 구성한다.
• 비틀림선의 기하학적 분석을 통해 평형점의 안정성을 결정하고, 경쟁 종에 대한 일반화된 Lotka-Volterra 이론을 적용한다.
• 모델의 근과 판별식의 분석적 및 수치적 분석을 수행하여 소비 패턴 간 전이 조건을 규명한다.
• 예측된 표현형(예: 다이옥시의 역전)을 실험 관찰과 비교하여 모델을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 명시적 조절이 없이도 왜 다이옥시성 성장에서 더 높은 특이 성장 속도를 제공하는 기질이 항상 먼저 소비되는가?
• RQ2 돌연변이주가 기질을 반대로 소비하는 '다이옥시의 역전' 표현형—즉, 돌연변이주가 기질을 반대 순서로 소비하는 것—은 최소 모델로 어떻게 설명될 수 있는가?
• RQ3 분자적 조절 메커니즘과 무관하게 효소 유도와 희석 동역학이 기질 소비 순서를 결정하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 어떤 매개변수 조건에서 모델이 동시 소비, 다이옥시성 성장, 또는 이중안정 행동을 예측하는가?
• RQ5 cAMP 활성화나 유도체 배제와 같은 알려진 조절 메커니즘을 포함해도 최소 모델이 강인한가?

주요 결과

• 모델은 다이옥시성 성장에서의 기질 선호도가 조절 최적화가 아니라 효소 유도와 희석 동역학에서 유래된다는 것을 보여주며, 이는 명시적 조절이 없이도 더 높은 성장 속도를 제공하는 기질이 선호되는 이유를 설명한다.
• '다이옥시의 역전' 표현형—즉, 돌연변이주가 선호도가 낮은 기질을 먼저 소비하는 것—은 모델의 동역학에서 자연스럽게 발생하며, 특히 효소 유도 임계값이 다를 경우 두드러진다.
• 모델 매개변수 공간 전역에서 가능한 모든 기질 소비 패턴(동시 소비, 다이옥시성 성장, 이중안정)을 맵핑하는 분기 다이어그램이 구성되었으며, 이는 행동 간 전이를 드러낸다.
• 모델은 평형 상태 방정식에서 이중근이 임계 매개변수 값 α*에서 발생함을 예측하며, 이는 하나의 비자명한 평형점과 두 개의 비자명한 평형점 간 전이를 의미한다.
• 비자명한 영구선의 상대 기울기를 통해 평형점의 안정성이 결정되며, 두 번째 효소의 영구선이 첫 번째보다 더 가파르게 기울어져야(더 음수인 기울기) 안정된 평형점이 존재한다.
• cAMP 활성화나 유도체 배제와 같은 조절 메커니즘을 포함하도록 모델를 수정해도 모델은 강인하며, 핵심 동역학이 조절 세부 사항이 아니라 효소 경쟁에 의해 규정된다는 것을 시사한다.