[논문 리뷰] Bayesian inference of a non-local proliferation model

Zuzanna Szymańska, Jakub Skrzeczkowski외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 06. 10.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 42인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 전통적인 국소 로지스틱 성장 대신 비국소 적분 항을 도입하여 공간적 확장을 더 잘 반영하는 비국소 증식 모델을 제안한다. 실험적 구상체 데이터를 바탕으로 베이지안 추론을 적용하여 증식 속도와 커널 반경을 정확하게 추정하였으며, 결과적으로 생물학적으로 타당한 예측을 도출하였다. 예를 들어, 추정된 커널 크기는 종양 내 산소 확산 한계와 잘 일치한다.

ABSTRACT

From a systems biology perspective the majority of cancer models, although interesting and providing a qualitative explanation of some problems, have a major disadvantage in that they usually miss a genuine connection with experimental data. Having this in mind, in this paper, we aim at contributing to the improvement of many cancer models which contain a proliferation term. To this end, we propose a new non-local model of cell proliferation. We select data which are suitable to perform a Bayesian inference for unknown parameters and we provide a discussion on the range of applicability of the model. Furthermore, we provide proof of the stability of a posteriori distributions in total variation norm which exploits the theory of spaces of measures equipped with the weighted flat norm. In a companion paper, we provide a detailed proof of the well-posedness of the problem and we investigate the convergence of the EBT algorithm applied to solve the equation.

연구 동기 및 목표

• 실험 데이터와의 연결이 부족한 종양 모델 문제를 해결하기 위해 더 생물학적으로 타당한 증식 모델을 개발하기 위해.
• 국소 로지스틱 성장을 비국소 적분 항으로 대체하여 기존의 종양 침습 모델을 향상시키기 위해.
• 다세포 구상체 성장 데이터를 기반으로 한 베이지안 추론을 통해 신뢰할 수 있는 모수 추정을 가능하게 하기 위해.
• 비국소 증식 모델의 맥락에서 사후 분포의 이론적 안정성을 확립하기 위해.
• 세 가지 세포계열의 실험 데이터에 대한 校정을 통해 모델의 적용 가능성을 검증하기 위해.

제안 방법

• 비국소 증식 모델 제안: ∂ₜn(x,t) = α(k∗n)(x,t)(1−n(x,t))이며, k는 컴actsupport를 가진 구형 대칭 커널이다.
• 정규화된 특성 함수 커널 사용: K(|x|) = 3/(4πσₖ³) ⋅ 1_{[0,σₖ]}(|x|)이며, σₖ는 커널 반경이다.
• 대칭성을 활용하고 계산 효율을 높이기 위해 모델을 원통좌표계로 변환한다.
• 실험적 구상체 지름 측정치를 기반으로 한 우도 모델을 사용하여 베이지안 추론을 적용한다.
• 사후 샘플링을 위해 야메스-하스팅스 MCMC 알고리즘을 사용하였으며, 부록 C에서 자세히 기술되어 있다.
• 측도 공간 위에서 가중 평탄 노름 이론을 활용하여 총 변동 노름에서 사후 분포의 안정성을 증명한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비국소 증식 항이 국소 로지스틱 모델에 비해 종양 세포 군집의 공간적 확장을 더 잘 기술할 수 있는가?
• RQ2 베이지안 추론을 통해 실험적 구상체 성장 데이터로부터 증식 속도 α와 커널 반경 σₖ를 얼마나 정확히 추정할 수 있는가?
• RQ3 제안된 비국소 모델의 적용 범위는 생물학적 타당성과 데이터 적합도 측면에서 어떻게 되는가?
• RQ4 모델의 모수 사후 분포는 데이터 또는 모델 가정의 변화에 대해 안정적인가?
• RQ5 추정된 커널 크기를 산소 운반과 같은 알려진 생물학적 확산 한계와 의미 있는 방식으로 연관시킬 수 있는가?

주요 결과

• B-16 마우신 멜라노마 세포의 추정 커널 반경(σₖ ≈ 0.0342)은 약 68 µm에 해당하며, 종양 내 산소 확산 한계와 양호한 정량적 일치를 보인다.
• L-5178Y 세포의 경우 증식 속도 α ≈ 1.7264는 약 10시간의 세포 이분화 시간을 의미하며, 생물학적 데이터베이스에 기록된 값과 일치한다.
• V-79 및 B-16 세포의 경우 각각 α ≈ 0.3603 및 0.3616로, 이는 약 46시간의 분열 시간에 해당하며, 일반적인 군집 성장과 일치하는 약 2.5~2.8배의 감속을 나타낸다.
• 모델은 세 세포계열 모두에서 구상체 성장 역학을 정확하게 예측하였으며, 모수 추정에 과적합 현상은 관찰되지 않았다.
• 사후 분포는 총 변동 노름에서 안정적이며, 제안된 모델 하에서 베이지안 추론의 신뢰성을 뒷받침한다.
• 모델는 고형 종양의 외부 생존층에 국한된 증식을 기술하는 데 적합하며, 혈관신생에 의해 유도되는 종양 성장 패tern과 일치한다.