[논문 리뷰] Biallelic Mutation-Drift Diffusion in the Limit of Small Scaled Mutation Rates

Claus Vogl|arXiv (Cornell University)|2014. 09. 08.

Evolution and Genetic Dynamics인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 작고 스케일링된 돌연변이율($\theta \ll 1$) 하에서 이등위(loci)의 경계-돌연변이 확산모델을 개발한다. 여기서 돌연변이는 0과 1의 경계에서만 발생하며, 다형성 내부 영역의 역학은 단순화된다. 수직 다항식인 게겐바우어 다항식을 사용하여 시간에 따라 변화하는 전이 밀도를 유도하였으며, 이는 인구 크기나 돌연변이 편향 등의 매개변수 변화에 대해 유효하게 유지되며, 매개변수 변화 시 재전개가 필요한 표준 자코비 다항식 전개에 비해 계산적으로 효율적인 대안을 제공한다.

ABSTRACT

The evolution of the allelic proportion $x$ of a biallelic locus subject to the forces of mutation and drift is investigated in a diffusion model, assuming small scaled mutation rates. The overall scaled mutation rate is parametrized with $θ=(μ_1+μ_0)N$ and the ratio of mutation rates with $α=μ_1/(μ_1+μ_0)=1-β$. The equilibrium density of this process is beta with parameters $αθ$ and $βθ$. Away from equilibrium, the transition density can be expanded into a series of modified Jacobi polynomials. If the scaled mutation rates are small, i.e., $θ\ll 1$, it may be assumed that polymorphism derives from mutations at the boundaries. A model, where the interior dynamics conform to the pure drift diffusion model and the mutations are entering from the boundaries is derived. In equilibrium, the density of the proportion of polymorphic alleles, \ie\ $x$ within the polymorphic region $[1/N,1-1/N]$, is $αβθ( frac1x+ frac1{1-x})= frac{αβθ}{x(1-x)}$, while the mutation bias $α$ influences the proportion of monomorphic alleles at 0 and 1. Analogous to the expansion with modified Jacobi polynomials, a series expansion of the transition density is derived, which is connected to Kimura's well known solution of the pure drift model using Gegenbauer polynomials. Two temporal and two spatial regions are separated. The eigenvectors representing the spatial component within the polymorphic region depend neither on the on the scaled mutation rate $θ$ nor on the mutation bias $α$. Therefore parameter changes, e.g., growing or shrinking populations or changes in the mutation bias, can be modeled relatively easily, without the change of the eigenfunctions necessary for the series expansion with Jacobi polynomials.

연구 동기 및 목표

• 작은 스케일링된 돌연변이율($\theta \ll 1$) 하에서 이등위 돌연변이-진동 과정의 분석을 단순화하기 위해, 다형성이 주로 경계에서 발생하는 돌연변이에 의해 유지됨을 전제로 한다.
• 인구 크기나 돌연변이 편향 등의 매개변수가 변화할 때마다 고유함수(예: 수정된 자코비 다항식)를 재전개해야 하는 계산적 부담을 해결하기 위해 노력한다.
• 정규직교 게겐바우어 다항식을 사용한 전이 밀도 전개를 개발하여 매개변수 변화에 대해 유효한 해를 유지함으로써, 인구 증가, 감소 또는 돌연변이 편향 변화의 효율적 모델링을 가능하게 한다.
• 무한대 방향($N \to \infty$)에서의 극한을 통해 기존 이론적 프레임워크(예: Ewens-Watterson 추정기법 및 포isson 무작위장치 모델)와의 연결을 시도한다.
• 특히 중간 크기의 표본 크기 $M$에서 유의미한 표본에 대해 등위 비율의 공동 밀도 및 사후 밀도에 대한 정확한 해석적 해를 제공한다.

제안 방법

• 스케일링된 매개변수를 사용하여 이등위 돌연변이-진동 확산 모델을 재구성: $\theta = (\mu_1 + \mu_0)N$ 및 $\alpha = \mu_1 / (\mu_1 + \mu_0)$, 여기서 $\theta \ll 1$이다.
• 돌연변이가 0과 1의 경계에서만 발생한다고 가정하며, 내부 영역의 역학은 순수한 진동에 의해 결정되며, 다형성 영역 $[1/N, 1-1/N]$ 내에서 전이 밀도는 $\alpha\beta\theta / [x(1-x)]$ 비례한다.
• 정규직교 게겐바우어 다항식을 사용하여 전이 밀도의 급수 전개를 유도하였으며, 이는 평형 밀도에 대해 직교적이며 $\theta$와 $\alpha$에 영향을 받지 않는다.
• 전개 계수의 시간 진동을 기술하는 선형 상미분방정식 시스템을 수립하였으며, 고유값 $\lambda_i$와 스케일링된 돌연변이율 $\theta$를 포함한 지수함수 형태의 해로 표현된다.
• 초기 조건 $\tau_i(0) = \bar{c}_i$를 사용하여 상미분방정식을 풀었으며, 홀수 및 짝수 $i$에 대해 시간에 따라 변화하는 명시적 계수를 도출하였고, 매개변수 변화 시 일시적인 동역학 변화를 관찰하였다.
• 평형 해가 매개변수 $\alpha\theta$와 $\beta\theta$를 가진 베타 분포와 일치하며, 작은 $\theta$에서의 근사로는 베타-이항 복합 분포의 일계수 전개와 일치함을 확인하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 작은 스케일링된 돌연변이율($\theta \ll 1$) 하에서 이등위 돌연변이-진동 확산 과정은 어떻게 단순화될 수 있는가?
• RQ2 전체 상태공간이 아닌 경계(0과 1)에서만 돌연변이가 발생한다고 가정할 경우, 전이 밀도의 해석적 형태는 무엇인가?
• RQ3 인구 크기나 돌연변이 편향 등의 매개변수 변화를 모델링할 때, 수정된 자코비 다항식에 비해 게겐바우어 다항식을 사용하는 데 어떤 이점이 있는가?
• RQ4 경계-돌연변이 모델은 전체 돌연변이-진동 모델의 평형 및 일시적 역학을 어느 정도 정확하게 재현하는가? 특히 $N \to \infty$ 극한에서의 성능을 평가한다.
• RQ5 게겐바우어 기반 전개는 유한 표본에 대해 등위 비율의 정확한 공동 및 사후 밀도를 생성할 수 있으며, 수치 격자 기반 방법과 비교해 볼 때 어떤가?

주요 결과

• 다형성 영역 내에서 등위 비율 $x$의 평형 밀도는 $\alpha\beta\theta / [x(1-x)]$ 비례하며, 이는 경계로부터의 거리에 반비례하고 $x$와 $1-x$에 대해 대칭적이다.
• 내부 역학은 순수한 진동에 의해 지배되며, 전이 밀도는 고유함수가 $\theta$ 또는 $\alpha$에 의존하지 않는 게겐바우어 다항식의 급수 전개로 표현될 수 있다. 이는 매개변수에 영향을 받지 않는 전개를 가능하게 한다.
• 전개 계수의 시간 진동은 고유값 $\lambda_i$와 스케일링된 돌연변이율 $\theta$를 포함한 지수함수 형태($e^{-\theta t}$ 및 $e^{-\lambda_i t}$)로 표현되는 선형 상미분방정식 시스템에 의해 제어되며, 돌연변이 편향 변화 후 짝수 모드에서 확률 질량의 일시적 증가가 관찰된다.
• 작은 $\theta$에서, 경계-돌연변이 모델 하에서 등위 비율의 근사 분포는 일반 모델의 베타-이항 복합 분포의 첫 번째 계수 전개와 일치하며, 일致성을 확인한다.
• 게겐바우어 다항식 기반 해법은 표본 크기 $M$에 대해 정확한 공동 및 사후 밀도를 재현하며, $\delta a\delta i$와 같은 격자 기반 수치 방법에 비해 계산적으로 효율적인 대안을 제공한다.
• 모델은 $N \to \infty$ 극한에서 경계에서만 돌연변이가 발생한다는 가정을 정당화하며, 이는 다형성 영역에 머무는 시간이 짧다는 이산 모란 모델의 정당화가 더 이상 성립하지 않더라도 성립한다.