[논문 리뷰] Biological timekeeping in the presence of stochasticity

Farshid Jafarpour, Michael Vennettilli외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 03. 28.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 5인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 생물학적 시계가 확률적 성향에도 불구하고 시간적 특이성을 높이기 위해 생화학적 신호 자체가 아니라 그 시간적 적분값을 임계값으로 설정함으로써 이를 달성한다고 제안한다. 이 메커니즘은 통합된 확률적 과정의 제1도달시간 분포를 통해 분석 가능하며, 시계 모양 시계와 진자 시계 모두에서 시간 변동성을 크게 감소시켜 세포 결정의 강건성과 시계열 계층에 기반한 조기·후기 반응자로의 자발적 인구 분열을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Causal ordering of key events in the cell cycle is essential for proper functioning of an organism. Yet, it remains a mystery how a specific temporal program of events is maintained despite ineluctable stochasticity in the biochemical dynamics which dictate timing of cellular events. We propose that if a change of cell fate is triggered by the {\em time-integral} of the underlying stochastic biochemical signal, rather than the original signal, then a dramatic improvement in temporal specificity results. Exact analytical results for stochastic models of hourglass-timers and pendulum-clocks, two important paradigms for biological timekeeping, elucidate how temporal specificity is achieved through time-integration. En route, we introduce a natural representation for time-integrals of stochastic processes, provide an analytical prescription for evaluating corresponding first-passage-time distributions, and uncover a mechanism by which a population of identical cells can spontaneously bifurcate into subpopulations of early and late responders, depending on hierarchy of timescales in the dynamics. Moreover, our approach reveals how time-integration of stochastic signals may be realized biochemically, through a simple chemical reaction scheme.

연구 동기 및 목표

• 생화학적 동역학의 내재된 확률적 성향에도 불구하고 세포 사건의 정확한 시간 순서가 어떻게 유지되는지 규명하는 것.
• 변동성이 있는 신호의 직접 임계값 설정보다 시간적 적분값을 임계값으로 설정할 경우 시간 특이성이 향상되는 이유를 조사하는 것.
• 생물학적 시계에서 통합된 확률적 과정의 제1도달시간 분포를 계산하기 위한 분석 프레임워크를 개발하는 것.
• 유전자 조절 네트워크 내에서 시간적 적분이 어떻게 실현되는지 생화학적 메커니즘을 규명하는 것.
• 동일한 세포가 시계열 계층에 기반해 자발적으로 조기 반응자와 후기 반응자로 분열할 수 있는 메커니즘을 설명하는 것.

제안 방법

• 시간보존 신호 Q의 시간적 적분을 안정된 종 R이 추적하도록 하여, 이 적분값을 생존율이 Q에 비례하는 타입의 타이밍 프로세스로 자연스럽게 표현하는 방법을 제안한다.
• 마스터 방정식과 모멘트 생성 함수를 사용하여 통합된 신호의 제1도달시간(FPT) 분포에 대한 분석적 명시를 유도한다.
• 시간적 적분의 프레임워크를 두 가지 대표적인 생물학적 시계 모델에 적용한다: 시간적 증가를 보이는 시계 모양 시계와 진동 동역학을 보이는 진자 시계.
• 스토케스틱 시뮬레이션과 분석적 해법을 사용하여 FPT 분포를 계산하고, 도달 시간의 변동계수(CV)를 통해 시간 특이성을 평가한다.
• 짧은 수명을 지닌 시간보존자 Q와 긴 수명을 지닌 통합자 R로 구성된 이원 체계를 통해 시간적 적분의 생화학적 실현 가능성을 규명한다. 이는 mRNA-단백질 동역학을 모방한다.
• 시간보존자 Q(t)의 최소값 근처에서의 소수의 수의 변동에 기인한 병목 현상으로 인해 진동 시스템에서 다중모달 FPT 분포가 발생하는 메커니즘을 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 확률적 생화학적 신호의 시간적 적분이 직접 신호의 임계값 설정에 비해 생물학적 시계에서 시간 특이성을 어떻게 향상시키는가?
• RQ2 생물학적 시스템에서 시간적 적분된 확률적 과정의 제1도달시간 분포의 분석적 형태는 무엇인가?
• RQ3 어떤 시계열 계층에 기반하여 동일한 세포 집단이 자발적으로 조기 반응자와 후기 반응자로 분열하는가?
• RQ4 안정된 종과 불안정한 분자 종을 사용하여 유전자 조절 네트워크 내에서 시간적 적분을 어떻게 생화학적으로 실현할 수 있는가?
• RQ5 소수의 수의 변동이 진동 시계 시스템에서 다중모달 제1도달시간 분포를 생성하는 데 어떤 역할을 하는가?

주요 결과

• 확률적 신호의 시간적 적분값을 임계값으로 설정할 경우, 직접 신호의 임계값 설정에 비해 제1도달시간의 변동계수(CV)를 약 10배까지 감소시켜 시간 특이성을 크게 향상시킨다.
• 확률적 과정의 시간적 적분은 원래 신호에 비례하는 생존율을 갖는 타이밍 프로세스로 자연스럽게 표현될 수 있으며, 이는 정확한 분석적 처리를 가능하게 한다.
• 진동 시스템(진자 시계)에서는 시간보존자 Q의 복수 수가 최소값 근처에서 감소함에 따라 발생하는 병목 현상으로 인해 다중모달 제1도달시간 분포가 발생한다. 이는 일부 궤도에서 반응이 지연되는 원인을 제공한다.
• 시간보존자의 진동 주기와 통합자의 붕괴 주기가 크게 다를 경우, 즉 시간보존자의 주기가 통합자의 붕괴 주기보다 훨씬 짧을 경우, 인구가 조기 반응자와 후기 반응자로 분열하며, 이는 강건한 시간 패턴 형성에 기여한다.
• FPT 분포의 폭과 모달성은 주기당 평균 적분값에 대한 적분 임계값의 상대적 위치에 따라 달라지며, 임계값이 주기당 평균 적분값의 정수 배 근처일 경우 분포의 폭이 최소화되고 단일모달 형태를 띤다.
• 시간적 적분의 생화학적 실현은 수명이 다른 두 분자로 이루어진다. 예를 들어, 단기 수명을 지닌 mRNA와 장기 수명을 지닌 단백질을 사용하면, 단백질 농도가 효과적으로 mRNA 발현의 시간적 적분을 추적하게 된다.