[논문 리뷰] Bistable dynamics of ion homeostasis in ion{based neuron models

Markus A. Dahlem|arXiv (Cornell University)|2013. 10. 07.

Photoreceptor and optogenetics research참고 문헌 44인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 허드킨-후크리 모델의 확장된 형태로서 동적 이온 농도와 Na+/K+ 펌프를 포함하는 최소한의 생물물리학적 뉴런 모델을 개발하여, 구조적 불안정성에 의해 유도되는 이온 균형 유지의 이중안정성 다이내믹스를 규명한다. 분기 분석을 통해 이를 해결한 결과, 자유 에너지 부족 상태(Free Energy Starvation, FES)는 이온 자극성에 의해 유도되는 임계 현상으로 나타나며, 병변성 혈관계를 통해 이루어지는 간질-혈관계 외세포 이온 완충이 복구에 중요한 억제적 역할을 한다—이를 통해 두통 및 기타 신경학적 병변과의 기계적 연관성을 제시한다.

ABSTRACT

When neurons fire action potentials, dissipation of free energy is usually not directly considered, because the change in free energy is often negligible compared to the immense reservoir stored in neural transmembrane ion gradients and the long–term energy requirements are met through chemical energy, i.e., metabolism. However, these gradients can temporarily nearly vanish in neurological diseases, such as migraine and stroke, and in traumatic brain injury from concussions to severe injuries. We study biophysical neuron models based on the Hodgkin–Huxley (HH) formalism extended to include time–dependent ion concentrations inside and outside the cell and metabolic energy–driven pumps. For the first time, a minimal model is developed, which resolves a structural instability inherent in this HH extension. We reveal the basic mechanism of a state of free energy–starvation (FES) with bifurcation analyses showing that ion dynamics are bistable for a large range of pump rates. This is interpreted as a threshold reduction of a new fundamental mechanism of ionic excitability that causes a long–lasting but transient FES as observed in pathological states. We can in particular conclude that a coupling of extracellular ion concentrations to a large glial–vascular bath can take a role as an inhibitory mechanism crucial in ion homeostasis, while the Na/K pumps alone are insufficient to recover from FES. Our results provide the missing link between the HH formalism and activator–inhibitor models that have been successfully used for modeling migraine phenotypes, and therefore will allow us to validate the hypothesis that migraine symptoms are explained by disturbed function in ion channel subunits, Na/K pumps, and other proteins that regulate ion homeostasis.

연구 동기 및 목표

• 시간에 따라 변화하는 이온 농도와 활성 펌프를 포함하는 확장된 허드킨-후크리 모델에서 발생하는 구조적 불안정성을 해결하기 위해.
• 이온 기울기가 붕괴되는 병태적 상태인 두통, 뇌졸중, 뇌외상에서의 이온 역학의 역할을 조사하기 위해.
• 신경계 장애에서 관찰되는 장기간 지속되는 일시적 자유 에너지 부족 상태(Free Energy Starvation, FES)의 생물물리적 기제를 규명하기 위해.
• 간질-혈관 배지에 의한 외세포 이온 완충의 기능적 역할을 명확히 하기 위해.
• 허드킨-후크리 기반 이온 채널 모델과 두통 현상 모의에 사용되는 활성화제-억제제 모델 간 격차를 메우기 위해.

제안 방법

• 고전적 허드킨-후크리 수식을 확장하여 세포내 및 세포외 이온 농도(Na+, K+, Ca2+)의 동적 변화를 포함한다.
• 代사 에너지에 의해 구동되는 Na+/K+ 펌프의 시간에 따라 변화하는 활동을 모델링하기 위해 이를 통합한다.
• 펌프 활동률을 변화시킬 때 이온 농도 상태의 안정성을 분석하기 위해 분기 분석을 수행한다.
• 외세포 이온 완충을 모의하기 위해 큰 간질-혈관 배지를 동적 저류로 도입한다.
• 수치 시뮬레이션을 통해 이온 균형 유지 상태에서 안정 상태와 비안정 상태 간의 전이를 탐색한다.
• 이온 자극성과 자유 에너지 부족 상태(FES)와 연관된 임계 현상의 발생을 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 확장된 허드킨-후크리 모델에서 동적 이온 농도를 포함할 경우 발생하는 구조적 불안정성의 원인은 무엇인가?
• RQ2 다양한 Na+/K+ 펌프 활동률이 뉴런 모델에서 이온 균형 유지의 안정성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 간질-혈관 배지를 통한 외세포 이온 완충이 자유 에너지 부족 상태의 예방 또는 복구에 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 이 모델은 병태적 상태에서 관찰되는 일시적이고 장기간 지속되는 자유 에너지 부족 상태를 어떻게 설명하는가?
• RQ5 이 모델은 허드킨-후크리 역학과 두통 표현형을 시뮬레이션하는 데 사용되는 활성화제-억제제 모델을 어떻게 통합할 수 있는가?

주요 결과

• 펌프 활동률의 광범위한 범위에서 이온 균형 유지의 이중안정성 다이내믹스가 드러나, 이온 자극성에 기반한 임계 메커니즘이 있음을 시사한다.
• 자유 에너지 부족 상태(Free Energy Starvation, FES)는 분기 분석에 의해 해결된 구조적 불안정성으로 인해 일시적이지만 지속적인 상태로 나타난다.
• 큰 간질-혈관 배지에 연결된 외세포 이온 농도는 FES의 예방 또는 제한에 중요한 억제 메커니즘으로 작용한다.
• Na+/K+ 펌프만으로는 FES에서 회복할 수 없으며, 이는 균형 유지 복구에 외세포 완충이 필수적임을 강조한다.
• 이 모델은 두통 모델에서 관찰되는 활성화제-억제제 다이내믹스에 대한 생물물리적 기반을 제공하며, 이온 채널 및 펌프 기능 장애가 병태적 표현형과 연결됨을 규명한다.
• 이 연구 결과는 이온 균형 유지 실패와 두통, 뇌졸중, 뇌외상과 같은 신경학적 질환 간의 직접적인 기계적 연관성을 확립한다.