[논문 리뷰] Caenorhabditis elegans and the network control framework - FAQs

Emma K. Towlson, Petra E. Vértes외 5명|arXiv (Cornell University)|2018. 05. 28.

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms참고 문헌 49인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 네트워크 제어 이론을 Caenorhabditis elegans의 연결망에 적용하여, 감각 자극을 제어로, 근육 반응을 목표로 하여 운동 조절에 필수적인 신경세포를 예측한다. 실험적으로 레이저 제거 및 추적을 통해 PDB 및 후방 DD 신경세포가 몸통 굽힘을 조절하는 데 기여하는 것으로 확인하였으며, 제어 이론이 생물학적으로 의미 있는 신경 회로의 기능 역할을 높은 정확도로 예측할 수 있음을 보여준다.

ABSTRACT

Control is essential to the functioning of any neural system. Indeed, under healthy conditions the brain must be able to continuously maintain a tight functional control between the system's inputs and outputs. One may therefore hypothesize that the brain's wiring is predetermined by the need to maintain control across multiple scales, maintaining the stability of key internal variables, and producing behaviour in response to environmental cues. Recent advances in network control have offered a powerful mathematical framework to explore the structure-function relationship in complex biological, social and technological networks, and are beginning to yield important and precise insights on neuronal systems. The network control paradigm promises a predictive, quantitative framework to unite the distinct datasets necessary to fully describe a nervous system, and provide mechanistic explanations for the observed structure and function relationships. Here, we provide a thorough review of the network control framework as applied to Caenorhabditis elegans (Yan et al. 2017 Nature550, 519-523. (doi:10.1038/nature24056)), in the style of Frequently Asked Questions. We present the theoretical, computational and experimental aspects of network control, and discuss its current capabilities and limitations, together with the next likely advances and improvements. We further present the Python code to enable exploration of control principles in a manner specific to this prototypical organism.This article is part of a discussion meeting issue 'Connectome to behaviour: modelling C. elegans at cellular resolution'.

연구 동기 및 목표

• 네트워크 제어 이론을 활용하여 C. elegans의 신경 구조와 기능을 연결하는 예측 가능하고 정량적인 프레임워크를 개발한다.
• 기존의 전통적 연결 분석으로는 예측하기 어려운, 운동 조절에 필수적인 신경세포를 제어 이론이 식별할 수 있는지 검증한다.
• 이론적 네트워크 제어와 실험 신경생물학을 융합하여, 신경세포 기능에 대한 실험적으로 검증 가능한 가설을 수립한다.
• 연구자들이 C. elegans와 다른 신경 시스템에서 제어 원리를 탐색할 수 있도록 오픈소스 파이썬 코드를 제공한다.
• 더 복잡한 생물 종의 향후 연구를 이끌기 위해, 확장 가능하고 데이터 통합형의 방법을 제안한다.

제안 방법

• 감각 신경세포를 입력으로, 체성근육을 출력 노드로 설정하여 C. elegans의 운동을 목표 제어 문제로 모델링한다.
• 구조적 제어 가능성 이론을 적용하여 근육 활동을 제어하기 위해 필요한 최소한의 드라이버 노드(신경세포) 집합을 계산한다.
• 근육 네트워크의 제어 가능성이 손상되는 경우를 기준으로 '필수' 신경세포를 식별한다.
• 전자현미경 자료에서 재구성한 화학적 시냅스 연결망을 기반으로 네트워크의 구조적 위상으로 사용한다.
• 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 제어 가능성과 개별 신경세포의 기능 역할을 예측한다.
• 세포 특이적 레이저 제거와 고유값 웜 특징을 활용한 웜 이동 분석을 통해 예측 결과를 실험적으로 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 네트워크 제어 원리에 따르면, C. elegans의 운동 조절에 기능적으로 필수적인 신경세포는 무엇인가?
• RQ2 네트워크 제어 이론은 단지 해부학적 연결만으로는 드러나지 않는 신경세포의 기능을 예측할 수 있는가?
• RQ3 근육을 출력 노드로 포함함으로써 제어 예측의 생물학적 해석 가능성은 어떻게 향상되는가?
• RQ4 제어 기반 예측 결과가 실험적 제거 실험에서의 표현형과 어느 정도 일치하는가?
• RQ5 실제 생물학적 신경망에 적용했을 때 현재의 네트워크 제어 프레임워크의 한계는 무엇인가?

주요 결과

• 네트워크 제어 프레임워크는 PDB 신경세포가 옴에가 전환 중 복부 편향을 조절하는 데 기여하는 역할을 성공적으로 예측하였으며, 이는 그들의 희박한 연결성만으로는 명백하지 않았다.
• 프레임워크는 후방 DD 운동 신경세포가 전방 DD 신경세포보다 운동 조절에 더 중요한 역할을 한다고 예측하였으며, 이는 놀라운 결과였지만 레이저 제거 실험으로 확인되었다.
• 강한 제거 표현형을 보이는 RIV 및 SMB와 같은 신경세포는 예측된 필수 신경세포에 포함되지 않았으며, 이는 현재 모델이 비선형 또는 피드백 기반 동역학을 충분히 반영하지 못하고 있음을 시사한다.
• 프레임워크는 운동 조절에 필수적인 12개의 신경세포를 식별하였으며, 그 중 8개는 레이저 제거 및 이동 추적을 통해 실험적으로 핵심적임이 입증되었다.
• 기능적 데이터(예: 칼슘 이미징)를 기반으로 제어 에너지 및 제어 시간 추정치를 계산할 수 있어, 향후 제어 효율성의 기계적 기반 탐색이 가능하다.
• 강건성 분석 결과, 연결망 데이터가 불완전하거나 정확하지 않은 경우에도 프레임워크가 여전히 유의미한 정보를 제공함을 보여주었다.