[논문 리뷰] CASTER: Predicting Drug Interactions with Chemical Substructure Representation

Kexin Huang, Cao Xiao외 3명|arXiv (Cornell University)|2019. 11. 15.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 18인용 수 13

한 줄 요약

CASTER는 분자의 구조에서 유도된 화학적 서브스트럭처 표현을 사용하여 약물-약물 상호작용(DDI)을 예측하는 딥러닝 프레임워크이다. 기능적 서브스트럭처 추출을 위한 순차적 패턴 마이닝, 레이블이 있는 및 없는 데이터를 활용한 일반화를 위한 오토에코딩, 서브스트럭처에 해석 가능한 계수를 부여하기 위한 딕셔너리 학습을 결합함으로써 정확도와 해석 가능성 향상을 이루었으며, 두 개의 실세계 DDI 데이터셋에서 최신 기술보다 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Adverse drug-drug interactions (DDIs) remain a leading cause of morbidity and mortality. Identifying potential DDIs during the drug design process is critical for patients and society. Although several computational models have been proposed for DDI prediction, there are still limitations: (1) specialized design of drug representation for DDI predictions is lacking; (2) predictions are based on limited labelled data and do not generalize well to unseen drugs or DDIs; and (3) models are characterized by a large number of parameters, thus are hard to interpret. In this work, we develop a ChemicAl SubstrucTurE Representation (CASTER) framework that predicts DDIs given chemical structures of drugs.CASTER aims to mitigate these limitations via (1) a sequential pattern mining module rooted in the DDI mechanism to efficiently characterize functional sub-structures of drugs; (2) an auto-encoding module that leverages both labelled and unlabelled chemical structure data to improve predictive accuracy and generalizability; and (3) a dictionary learning module that explains the prediction via a small set of coefficients which measure the relevance of each input sub-structures to the DDI outcome. We evaluated CASTER on two real-world DDI datasets and showed that it performed better than state-of-the-art baselines and provided interpretable predictions.

연구 동기 및 목표

• DDI 예측을 위해 특화된 약물 표현이 부족하여 기능적 서브스트럭처가 상호작용 메커니즘에 핵심적인 영향을 미치는 것을 간과하는 경향이 있음을 해결하고자 한다.
• 약물-식품 상호작용을 포함한 레이블이 없는 화학 데이터를 활용하여 모델의 일반화 능력을 향상시켜 새로운 약물 조합에 대한 편향을 줄이고 성능을 향상시키고자 한다.
• 딕셔너리 학습 모듈을 통해 DDI 원인인 핵심 서브스트럭처를 식별하고 관련 계수를 할당하여 예측의 해석 가능성을 제공하고자 한다.
• 딥러닝 모델의 블랙박스 성향을 극복하고 예측 결과에 대한 인간이 이해할 수 있는 설명을 가능하게 하여 DDI 예측의 투명성을 높이고자 한다.

제안 방법

• 기존 DDI 메커니즘을 기반으로 SMILES 형식의 분자 구조에서 특정 기능적 서브스트럭처(예: 기능기)를 추출하기 위해 순차적 패턴 마이닝을 사용한다.
• 레이블이 있는 및 없는 약물 조합으로부터 저차원 임베딩을 학습하는 오토에코딩 모듈을 활용하여 표현의 일반화 능력을 향상시킨다.
• 빈도가 높은 서브스트럭처로 정의된 부분공간에 약물 조합을 투영하기 위해 딕셔너리 학습을 적용하며, 이로써 DDI 결과에 대한 서브스트럭처의 중요도를 나타내는 희박한 계수를 생성한다.
• 학습을 가속화하기 위해 계수를 100배로 확대하는 확대된 리지 회귀 레이어를 통합하여 수렴 속도를 향상시키되, 모델의 동작 방식에는 영향을 주지 않는다.
• 서브스트럭처 추출 이전에 RDKit를 사용해 SMILES 문자열을 표준화하고 처리할 수 없는 항목을 걸러내어 데이터 품질을 확보한다.
• 다양한 랜덤 시드를 사용한 5중 교차검증을 통해 평가의 견고성을 확보하고, 평균 성능 및 표준편차를 보고한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전체 분자 표현을 사용하는 모델과 비교해 서브스트럭처 기반 표현 프레임워크가 DDI 예측 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 약물-식품 조합과 같은 레이블이 없는 데이터를 통합함으로써 DDI 예측 모델의 일반화 능력은 어느 정도 향상되는가?
• RQ3 딕셔너리 학습 모듈이 DDI 원인으로서 화학적으로 의미 있는 서브스트럭처를 강조하는 해석 가능한 희박한 계수를 생성할 수 있는가?
• RQ4 다양한 랜덤 초기화 및 다양한 DDI 사례에서의 해석 가능성 결과는 얼마나 견고한가?
• RQ5 CASTER는 DeepDDI, mol2vec, 분자 VAE와 같은 최신 기술 모델보다 예측 성능과 해석 가능성 측면에서 모두 뛰어나게 성능을 발휘하는가?

주요 결과

• Sildenafil–Isosorbide Mononitrate 상호작용에 대해 CASTER는 0.7928의 신뢰도 점수를 기록하여 알려진 고위험 DDI에 대해 강력한 예측을 보였다.
• 질산염 기능기(O=[N+](O-))는 확대된 후 최고의 계수 8.25를 기록하였으며, 이는 알려진 약리학적 DDI 메커니즘과 일치하였다.
• 다섯 종류의 질산염 기반 약물에서 질산염 기능기의 평균 계수는 다른 서브스트럭처 평균보다 50% 높았으며, 이는 비임의적이고 생물학적으로 타당한 기여도를 확인하였다.
• 다양한 랜덤 시드로 수행한 다섯 번의 실행에서의 계수 상관계수 행렬 평균은 0.7673로 나타나, 안정적이고 견고한 해석 가능성 결과를 보였다.
• 실세계 DDI 데이터셋 두 개에서 CASTER는 DeepDDI, mol2vec, 분자 VAE와 같은 최신 기술 모델을 능가하는 예측 정확도를 기록하였다.
• 외부 지식이 필요 없이도 레이블이 없는 약물-식품 상호작용 데이터를 활용해 표현 학습을 향상시킴으로써 일반화 능력 향상이 가능함을 입증하였다.