[논문 리뷰] Cell transformation in tumor-development: a result of accumulation of Misrepairs of DNA through many generations of cells

Jicun Wang-Michelitsch, Thomas M. Michelitsch|arXiv (Cornell University)|2015. 05. 06.

Science, Research, and Medicine참고 문헌 13인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 종양 발생이 단일 치명적인 사건이 아니라, 많은 세대에 걸쳐 점진적으로 축적되는 DNA 복구 오류에 기인한다고 제안한다. 반복적인 DNA 손상이 올바르게 복구되지 않고 잘못 복구될 경우, 이는 유전적 돌연변이로 이어지며, 특히 재생 능력이 높은 조직에서 증식하는 체세포에 축적되어, 천천히 진행되는 노화와 유사한 게놈 불안정성 과정을 통해 암성 표현형으로의 세포 전환을 이끈다.

ABSTRACT

Development of a tumor is known to be a result of accumulation of DNA changes in somatic cells. However, the processes of how DNA changes are produced and how they accumulate in somatic cells are not clear. DNA changes include two types: point DNA mutations and chromosome changes. However, point DNA mutations (DNA mutations) are the main type of DNA changes that can remain and accumulate in cells. Severe DNA injuries are the causes for DNA mutations. However, Misrepair of DNA is an essential process for transforming a DNA injury into a survivable and inheritable DNA mutation. In somatic cells, Misrepair of DNA is the main source of DNA mutations. Since the surviving chance of a cell by Misrepair of DNA is low, accumulation of DNA mutations can take place only possibly in the cells that can proliferate. Tumors can only develop in the tissues that are regenerable. The accumulation of Misrepairs of DNA needs to proceed in many generations of cells, and cell transformation from a normal cell into a tumor cell is a slow and long process. However, once a cell is transformed especially when it is malignantly transformed, the deficiency of DNA repair and the rapid cell proliferation will accelerate the accumulation of DNA mutations. The process of accumulation of DNA mutations is actually the process of aging of a genome DNA. Repeated cell injuries and repeated cell regenerations are the two preconditions for tumor-development. For cancer prevention, a moderate and flexible living style is advised.

연구 동기 및 목표

• 종양 발생 과정에서 체세포 내 DNA 돌연변이가 어떻게 축적되는지에 대한 기전을 명확히 하기.
• 비분열 세포와 증식 세포에서 DNA 복구 오류가 유전적 돌연변이의 주요 원천임을 규명하기.
• 종양 발생이 왜 느리고 다수의 세대에 걸쳐 진행되는지, 그리고 왜 재생 능력이 높은 조직에서만 발생하는지 설명하기.
• 반복적인 세포 손상, 재생 및 점진적인 게놈 불안정성 간의 관계를 연결하는 개념적 프레임워크 수립하기.

제안 방법

• 다수의 세대에 걸친 DNA 손상 및 복구 동역학을 분석하는 모델링.
• 정확한 DNA 복구와 복구 오류를 별개의 생물학적 과정으로 구분하기.
• 유전 가능성이 있는 점 돌연변이가 오래 지속되는 DNA 변화의 주요 형태이므로 이를 중심으로 다루기.
• 시간이 지남에 따라 잘못 복구된 DNA가 점진적으로 축적되는 현상을 묘사하기 위해 '게놈 노화' 개념 활용하기.
• 돌연변이 축적 모델링을 위해 세포 증식 속도와 생존 확률 통합하기.
• 종양 조직에서의 DNA 복구 결함 및 돌연변이율에 관한 실험적 증거 통합하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 DNA 복구 오류는 체세포 내 돌연변이의 장기적 축적에 어떻게 기여하는가?
• RQ2 왜 종양 발생은 급성 사건이 아니라 장기간에 걸친 다수 세대에 걸친 과정인가?
• RQ3 반복적인 세포 손상과 재생 과정이 돌연변이 축적에 어떻게 기여하는가?
• RQ4 왜 종양은 주로 높은 재생 능력을 지닌 조직에서 주로 발생하는가?
• RQ5 암성 전환 이후 DNA 복구 결함이 돌연변이 축적 속도를 어떻게 가속화하는가?

주요 결과

• DNA 복구 오류는 직접적인 DNA 손상보다 체세포 내 유전적 점 돌연변이의 주요 원천이다.
• 종양 발생은 오직 분열하는 세포가 잘못 복구된 DNA를 후손 세포에 전달할 수 있기 때문에 장기간의 증식이 필요하다.
• 다수 세대에 걸쳐 잘못 복구된 DNA가 축적되면서 점진적이고 노화와 유사한 게놈의 열화가 발생한다.
• 종양은 오직 재생 능력이 있는 조직에서만 발생하는데, 이는 돌연변이를 증폭시키기 위해 반복적인 세포 분열이 필요하기 때문이다.
• 암성 전환이 일어난 후에는 결함 있는 DNA 복구와 빠른 증식이 상호작용하여 돌연변이 축적 속도를 가속화하는 피드백 루프가 형성된다.
• 중간 정도의 유연한 생활 방식은 반복적인 세포 손상을 줄여 돌연변이 축적 위험을 낮출 수 있다.