[논문 리뷰] Complete characterization of robust perfect adaptation in biochemical reaction networks

Yuji Hirono, Ankit Gupta외 1명|arXiv (Cornell University)|2023. 07. 14.

Gene Regulatory Network AnalysisBiochemistry, Genetics and Molecular Biology인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 생화학 반응 네트워크에서 강건한 완벽한 적응(RPA)을 완전히 특성화하기 위해 위상적 프레임워크를 제안한다. 이는 반응 속도 상수에 영향을 받지 않는 RPA를 보장하는 특정 하위네트워크 구조—라벨링된 버퍼링 구조—를 식별함으로써 이루어진다. 주요 기여는 '강건한 적응은 위상적이다(Robust Adaptation is Topological, RAT)' 원리로, RPA가 위상적 불변량에 의해 발생함을 규명하여 모든 RPA 기능을 가진 네트워크를 체계적으로 나열하고 다양한 조절 구조로 일반화할 수 있게 한다.

ABSTRACT

Perfect adaptation is a phenomenon whereby the output variables of a system can maintain certain values despite external disturbances. Robust perfect adaptation (RPA) refers to an adaptation property that does not require fine-tuning of system parameters. RPA plays a vital role for the survival of living systems in unpredictable environments. However, complex interaction patterns in biochemical systems pose a significant challenge in identifying RPA and associated regulatory mechanisms. The goal of this paper is to present a novel approach for finding all RPA properties that are realized for a generic choice of kinetics for general deterministic chemical reaction systems. This is accomplished by proving that an RPA property is represented by a subnetwork with certain topological features. This connection is exploited to show that these structures generate all kinetics-independent RPA properties, allowing us to systematically identify all RPA properties by enumerating these subnetworks. An efficient method is developed for this enumeration, and we provide a computational package for this purpose. We pinpoint the integral feedback controllers that work in concert to realize each RPA property, casting our results into the familiar control-theoretic paradigm of the Internal Model Principle. We further generalize the regulation problem to the multi-output scenario where the target values belong to a manifold of nonzero dimension, and provide a sufficient condition for this. The present work significantly advances our understanding of regulatory mechanisms that lead to RPA in endogenous biochemical systems, and it also provides rational design principles for synthetic controllers. The present results indicate that an RPA property is essentially equivalent to the existence of a "topological invariant", which is an instance of what we call the "Robust Adaptation is Topological"(RAT) principle.

연구 동기 및 목표

• 반응 속도 조정 없이 일반적인 결정론적 화학 반응 네트워크에서 가능한 모든 강건한 완벽한 적응(RPA) 성질을 식별하기 위해.
• 반응 속도 동역학에 종속되지 않는 RPA에 대한 위상 기반 기준을 수립하기 위해.
• 목표 값이 0이 아닌 차원을 가진 다양체 위에 위치하는 다중 출력 시스템으로 RPA를 일반화하기 위해(다양체 RPA).
• 라벨링된 버퍼링 구조를 사용하여 모든 RPA 기능을 가진 네트워크 구조를 체계적으로 나열하는 계산 프레임워크를 제공하기 위해.
• 통합 피드백 제어기로 구현된 버퍼링 구조를 통해 RPA 메커니즘과 제어 이론 원리, 특히 내부 모델 원리와 통합하기 위해.

제안 방법

• 특정 하위네트워크 구조인 '라벨링된 버퍼링 구조'를 정의하고 특성화하여, 반응 속도에 영향을 받지 않는 RPA 성질을 생성함을 밝힘.
• 시스템 매개변수에 대한 RPA가 이러한 라벨링된 버퍼링 구조의 존재와 동치임을 증명함.
• 선형 대수 및 스펙트럼 방법을 사용하여 주어진 네트워크 내에서 모든 라벨링된 버퍼링 구조를 체계적으로 나열하는 알고리즘을 개발함.
• 스토이히오메트릭 행렬과 그 부분행렬을 사용하여 기대되는 보존량과 상실된 보존량과 같은 위상적 불변량을 계산함.
• 내부 모델 원리를 적용하여 각 RPA 메커니즘이 버퍼링 구조를 통해 구현된 통합 피드백 제어기와 대응됨을 보임.
• 다양체 RPA로의 프레임워크 일반화를 위해 0이 아닌 차원을 가진 다각형으로의 조절을 위한 위상 조건을 유도함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생화학 반응 네트워크에서 어떤 위상적 특징이 반응 속도 상수에 영향을 받지 않고 강건한 완벽한 적응을 보장하는가?
• RQ2 일반적인 반응 네트워크에서 가능한 모든 RPA 성질을 어떻게 체계적으로 나열할 수 있는가?
• RQ3 RPA 개념을 단일 지점 설정을 초월하여 0이 아닌 차원을 가진 다양체 위로의 조절로 일반화할 수 있는가?
• RQ4 라벨링된 버퍼링 구조는 제어 이론적 관점에서 통합 피드백 제어기와 어떻게 대응되는가?
• RQ5 보존량—기대되는, 상실된, 또는 본질적인—은 RPA 및 다양체 RPA를 가능하게 하는 데 어떤 역할을 하는가?

주요 결과

• 생화학 반응 네트워크에서 강건한 완벽한 적응(RPA)은 특정 위상적 하위네트워크인 라벨링된 버퍼링 구조의 존재에 의해 완전히 특성화된다.
• 라벨링된 버퍼링 구조의 존재는 질량 작용 속도 법칙의 어떤 선택에도 RPA를 보장하므로, 동역학에 종속되지 않는 메커니즘을 제공한다.
• 논문은 RPA가 위상적 불변량의 존재와 동치임을 증명하여 '강건한 적응은 위상적이다(Robust Adaptation is Topological, RAT)' 원리를 도출한다.
• 모든 라벨링된 버퍼링 구조를 나열하는 효율적인 알고리즘을 개발하여 네트워크 내 모든 RPA 성질을 완전히 특성화할 수 있게 한다.
• 목표가 0이 아닌 차원을 가진 다양체인 다중 출력 시스템으로 RPA를 일반화한 프레임워크를 제공하며, 이를 위한 충분한 위상 조건을 제시한다. 이는 '다양체 RPA'로 명명된다.
• 이론을 생물학적 예시(예: 효모의 에탄올 생성)에서 검증하기 위해 RPAFinder라는 계산 패키지를 구현하여 기대되는 보존량, 상실된 보존량, 위상적 불변량의 공간을 계산함.