[논문 리뷰] Critical dynamics of gene networks is a mechanism behind ageing and Gompertz law

Dmitriy I. Podolskiy, I. Molodtcov외 6명|arXiv (Cornell University)|2015. 02. 15.

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms참고 문헌 62인용 수 15

한 줄 요약

이 논문은 유전자 조절 네트워크(GRN)의 임계 동역학이 노화와 고파르츠 법칙의 사망률에 기여한다며 제안한다. 도라시필라 전사체 및 대사체 데이터를 분석함으로써, 저자들은 GRN이 임계점 근처에서 작동하며, 특징적인 시간스케일 $t_\alpha$를 가진 확률적 지수 불안정성을 초래함을 보여주며, 이는 사망률 배가 시간($t_{\text{MRDT}}$)과 일치한다. 이는 GRN의 불안정성이 연령에 따른 사망률 증가와 인과적으로 연결되며, 늦은 연령의 사망률 감속 현상을 설명한다.

ABSTRACT

Although accumulation of molecular damage is suggested to be an important molecular mechanism of aging, a quantitative link between the dynamics of damage accumulation and mortality of species has so far remained elusive. To address this question, we examine stability properties of a generic gene regulatory network (GRN) and demonstrate that many characteristics of aging and the associated population mortality rate emerge as inherent properties of the critical dynamics of gene regulation and metabolic levels. Based on the analysis of age-dependent changes in gene-expression and metabolic profiles in Drosophila melanogaster, we explicitly show that the underlying GRNs are nearly critical and inherently unstable. This instability manifests itself as aging in the form of distortion of gene expression and metabolic profiles with age, and causes the characteristic increase in mortality rate with age as described by a form of the Gompertz law. In addition, we explain late-life mortality deceleration observed at very late ages for large populations. We show that aging contains a stochastic component, related to accumulation of regulatory errors in transcription/translation/metabolic pathways due to imperfection of signaling cascades in the network and of responses to environmental factors. We also establish that there is a strong deterministic component, suggesting genetic control. Since mortality in humans, where it is characterized best, is strongly associated with the incidence of age-related diseases, our findings support the idea that aging is the driving force behind the development of chronic human diseases.

연구 동기 및 목표

• 유전자 조절 네트워크(GRN)의 동역학과 고파르츠 법칙의 노화 간 인과관계를 확립하기 위해.
• GRN 내 임계 동역학이 연령에 따른 사망률 증가를 설명할 수 있는지 조사하기 위해.
• 대규모 인구에서 관찰된 늦은 연령의 사망률 감속 현상의 기원을 조사하기 위해.
• Drosophila의 전사체 및 대사체 프로파일링을 통해 노화의 생물학적 지표를 규명하기 위해.
• GRN 안정성 분석을 통해 노화의 결정론적 및 확률적 성분을 탐색하기 위해.

제안 방법

• Drosophila melanogaster의 연령에 따라 변화하는 전사체 및 대사체 데이터셋에 적절한 직교 분해(POD)를 적용하였다.
• 유전자 발현 및 대사 프로파일의 자기상관 함수를 유도하여 특징적인 불안정성 시간스케일 $t_\alpha$를 추출하였다.
• 임계 상태에서의 GRN 동역학을 기술하기 위해 확률적 Fokker-Planck 방정식을 수립하였으며, 스트레스 인자 변동을 모델링하였다.
• Langevin 및 제1도달시간(FPT) 접근법을 사용하여 노화를 지수적 불안정성을 지닌 확률적 과정으로 기술하였다.
• FPT 분포와 생존 확률에서 사망률 $M(t)$를 계산하였으며, 늦은 연령에서 최소한의 플랫폼에 수렴하는 것을 보였다.
• 유의미한 GRN 구성요소와 그 인간 동일유전자들에 대해 GO 및 KEGG 경로 풍부도 분석을 수행하여, 노화 관련 유전자 및 경로를 규명하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 조절 네트워크의 임계 동역학이 연령에 따른 사망률 증가의 고파르츠 법칙을 설명할 수 있는가?
• RQ2 GRN 불안정성의 특징적인 시간스케일($t_\alpha$)이 노화 종에서 사망률 배가 시간($t_{\text{MRDT}}$)과 동일한가?
• RQ3 대규모 인구에서 관찰된 매우 늦은 연령의 사망률 감속 현상은 무엇으로 인해 발생하는가?
• RQ4 노화는 어느 정도의 정도로 결정론적 GRN 불안정성에 의해 이끌리며, 어느 정도는 확률적 조절 오류에 의해 영향을 받는가?
• RQ5 Drosophila에서 노화의 생물학적 지표로 사용되는 특정 유전자 및 대사물질은 무엇이며, 그 인간 동일유전자들은 무엇인가?

주요 결과

• Drosophila의 유전자 및 대사 네트워크에서 특징적인 불안정성 시간스케일 $t_\alpha$가 종의 사망률 배가 시간 $t_{\text{MRDT}}$와 일치함을 확인하여, GRN의 임계성과 고파르츠 법칙의 사망률 간 인과관계를 뒷받침한다.
• 사망률 $M(t)$는 연령에 따라 지수적으로 증가하며, 늦은 연령에서 $M(t \gtrsim t_{\text{ls}}) \sim 1/t_{\text{MRDT}}$로 수렴하는 플랫폼에 도달함을 보였으며, 이는 메드파이 및 Drosophila의 실증 데이터와 일치한다.
• 늦은 연령의 사망률 감속 현상은 제1도달시간 및 생존 확률 분포의 지수 감쇠에 기인하며, 이로 인해 점근적 사망률이 일정하게 유지된다.
• 고프아르츠 지수 $\alpha$와 늦은 연령의 사망률 플랫폼 $M_\infty = \alpha$는 강하게 상관되어 있으며, 특히 $\alpha Z^2/\Delta \gtrsim 1$인 짧은 수명 종에서 두드러진다.
• GRN 불안정성 벡터 $b$의 주요 성분으로 규명된 유전자 및 대사물질은 노화, 대사 및 스트레스 반응과 관련된 경로에 풍부하게 포함되어 있으며, 기존의 노화 관련 네트워크와 유의미한 인간 동일유전자를 보유하고 있다.
• 이 연구는 GRN 임계성을 통해 노화의 강력한 결정론적 성분을 규명하였으며, 同시에 완벽하지 않은 조절 반응 및 환경 노이즈로 인한 확률적 성분도 인정하고 있다.