[논문 리뷰] De novo design of protein target specific scaffold-based Inhibitors via Reinforcement Learning

Andrew McNaughton, Mridula S. Bontha외 3명|arXiv (Cornell University)|2022. 05. 21.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 3D-스캐폴드 기반 생성 모델을 사용해 3D 공간에서 원자별로 분자를 구축함으로써 단백질-타겟 특이적 억제제를 설계하는 강화학습 프레임워크인 3D-MolGNN RL을 제안한다. 이 프레임워크는 3D 단백질 틈새 기하학과 다중 목적 보상 기반으로 결합 친화도, 활성도, 합성 가능성을 최적화하여, 기존 Mpro 억제제 대비 QED에서 50% 이상 향상되고, 용해도는 40% 이상 증가시켰다.

ABSTRACT

Efficient design and discovery of target-driven molecules is a critical step in facilitating lead optimization in drug discovery. Current approaches to develop molecules for a target protein are intuition-driven, hampered by slow iterative design-test cycles due to computational challenges in utilizing 3D structural data, and ultimately limited by the expertise of the chemist - leading to bottlenecks in molecular design. In this contribution, we propose a novel framework, called 3D-MolGNN$_{RL}$, coupling reinforcement learning (RL) to a deep generative model based on 3D-Scaffold to generate target candidates specific to a protein building up atom by atom from the starting core scaffold. 3D-MolGNN$_{RL}$ provides an efficient way to optimize key features by multi-objective reward function within a protein pocket using parallel graph neural network models. The agent learns to build molecules in 3D space while optimizing the activity, binding affinity, potency, and synthetic accessibility of the candidates generated for infectious disease protein targets. Our approach can serve as an interpretable artificial intelligence (AI) tool for lead optimization with optimized activity, potency, and biophysical properties.

연구 동기 및 목표

• 기존 약물 발굴에서 느린 직관 기반 설계 주기와 3D 구조 데이터의 제한된 활용으로 인한 정체성을 해결하기 위해.
• 3D 단백질 타겟 구조를 직접 분자 생성 과정에 통합함으로써 효율적이고 자동화된 리드 최적화를 가능하게 하기 위해.
• 새로운 고친화도 억제제를 생성하는 해석 가능한 AI 시스템을 개발하여 생물물리적 및 합성 특성을 최적화하기 위해.
• 2D 분자 표현 방식의 한계를 극복하기 위해 분자 생성을 3D 공간 좌표 기반으로 모델링하기 위해.
• SARS-CoV-2 Mpro를 표적으로 삼아 항바이러스 억제제 설계에 프레임워크의 효과성을 입증하기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 3D-스캐폴드 기반 생성 모델(3D-Scaffold)을 액터로 사용하여 핵심 스캐폴드에서 시작해 3D 공간에서 원자별로 분자를 구축한다.
• 병렬 그래프 신경망(GNN P) 기반의 크리틱 모델은 3D 원자 및 잔기 수준의 표현을 사용해 생성된 리간드와 단백질 틈새 간의 결합 확률을 예측한다.
• 프레임워크는 결합 친화도, 활성도, 활성도, 합성 가능성을 통합한 다중 목적 보상 함수를 사용해 강화학습 에이전트를 이끌어낸다.
• 강화학습은 에이전트가 GNN P 크리틱의 실시간 피드백 기반으로 분자 생성을 최적화하도록 하는 액터-크리틱 접근 방식을 통해 적용된다.
• 단백질 타겟과 리간드의 3D 구조 데이터를 활용하여 공간적으로 정보가 풍부한 분자 설계를 가능하게 한다.
• 시스템은 특정 단백질 타겟에 특화된 새로운, 유효한, 약물 유사성 있는 분자를 생성하도록 종단 간(end-to-end)으로 훈련된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 핵심 스캐폴드에서 시작해 3D 공간에서 분자를 구축함으로써 강화학습 프레임워크가 효과적으로 새로운 타겟 특이적 억제제를 생성할 수 있는가?
• RQ2 3D 단백질 구조와 다중 목적 보상 기반의 통합이 2D 기반 방법에 비해 생성된 억제제의 품질을 어떻게 향상시키는가?
• RQ3 3D-MolGNN RL 프레임워크는 QED, 용해도, 합성 가능성과 같은 핵심 약물 유사성 특성에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 RL 루프 내에서 3D 구조 정보를 포함함으로써 생성된 화합물의 유효성, 유일성, 신규성은 어떻게 영향을 받는가?
• RQ5 특정 단백질 타겟에 대해 기존 2D 기반 RL 방법에 비해 이 프레임워크가 고친화도, 생물물리적으로 최적화된 억제제를 더 잘 생성할 수 있는가?

주요 결과

• 3D-MolGNN RL R1 모델은 생성된 화합물 중 99.9%의 유효성, 100%의 유일성, 99.9%의 신규성 비율을 기록하여 다른 방법들을 초월했다.
• 기존 Mpro 억제제 대비 QED(리피니스의 5가지 규칙 준수)에서 50% 이상 향상된 결과를 보였다.
• 3D-MolGNN RL R1가 생성한 상위 후보 화합물의 예측 용해도(logS)에서 40% 이상 향상된 결과를 기록했다.
• 합성 가능성(SA) 점수에서 8% 이상 향상되어 더 나은 합성 가능성 잠재력을 보였다.
• 상위 후보 화합물에서 친수성도 50% 이상 향상되어 용해도 및 생체 이용률 향상을 시사했다.
• 3D 구조 정보와 다중 목적 보상의 통합은 기존 2D 기반 RL 방법 대비 생성된 분자의 품질과 다양성을 크게 향상시켰다.