[논문 리뷰] DecompDiff: Diffusion Models with Decomposed Priors for Structure-Based Drug Design

Jiaqi Guan, Xiangxin Zhou외 7명|arXiv (Cornell University)|2024. 02. 26.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 26

한 줄 요약

DecompDiff는 팔과 골격에 걸친 분해된 priors를 사용하여 구조 기반 약물 설계를 위한 확산 모델을 도입하고, 원자와 결합을 공동으로 모델링해 결합 부위 내에서 고 친화력을 갖는 리간드를 생성합니다. CrossDocked2020에서 유효한 분자 특성을 유지하면서 최첨단 친화력을 달성합니다.

ABSTRACT

Designing 3D ligands within a target binding site is a fundamental task in drug discovery. Existing structured-based drug design methods treat all ligand atoms equally, which ignores different roles of atoms in the ligand for drug design and can be less efficient for exploring the large drug-like molecule space. In this paper, inspired by the convention in pharmaceutical practice, we decompose the ligand molecule into two parts, namely arms and scaffold, and propose a new diffusion model, DecompDiff, with decomposed priors over arms and scaffold. In order to facilitate the decomposed generation and improve the properties of the generated molecules, we incorporate both bond diffusion in the model and additional validity guidance in the sampling phase. Extensive experiments on CrossDocked2020 show that our approach achieves state-of-the-art performance in generating high-affinity molecules while maintaining proper molecular properties and conformational stability, with up to -8.39 Avg. Vina Dock score and 24.5 Success Rate. The code is provided at https://github.com/bytedance/DecompDiff

연구 동기 및 목표

• 생성과 기능적 리간드 영역(팔 대 골격) 간의 정렬을 통해 분해된 분자 생성 동기를 부여한다.
• 엔드 투 엔드 3D 분자 생성을 위해 원자 확산과 결합 확산을 모두 통합하는 확산 모델을 개발한다.
• 데이터 의존 priors와 유효성 가이던스를 도입해 분자 유효성과 도킹 성능를 향상시킨다.
• CrossDocked2020에서 최첨단 결합 친화력과 합리적인 분자 특성을 입증한다.]
• method:[리간드 분자를 팔과 골격으로 분해하고 각 조각에 대해 데이터 의존 priors를 학습한다.
• 확산을 결합 확산으로 확장해 원자 위치, 원자 유형, 결합 유형을 공동으로 모델링한다.
• 노드 및 엣지 상태를 갖는 SE(3)-등가 그래프 신경망을 사용해 3D 분자 그래프를 소음 제거한다.
• 샘플링 동안 유효성 가이던스를 적용해 골격-팔 연결성을 촉진하고 단백질-리간드 충돌을 줄인다.
• 데이터 정렬 priors 하에서 분해된 priors가 더 나은 ELBO 최적화를 낼 수 있음을 이론적으로 정당화한다.]
• research_questions:[

제안 방법

• Decompose ligand molecules into arms and scaffold and learn data-dependent priors for each fragment.
• Extend diffusion to include bond diffusion, modeling atom positions, atom types, and bond types jointly.
• Use an SE(3)-equivariant graph neural network to denoise 3D molecular graphs with node and edge states.
• Apply validity guidance during sampling to promote scaffold-arm connectivity and reduce protein-ligand clashes.
• Provide a theoretical justification that decomposed priors can yield better ELBO optimization under data-aligned priors.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 Ligand를 팔과 골격으로 분해하고 이러한 조각들에 대한 priors를 사용하는 것이 확산 기반 SBDD를 개선하는가?
• RQ2 결합 확산과 분해된 priors를 도입하면 이전 확산 기반 방법에 비해 분자 유효성과 도킹 성능이 향상되는가?
• RQ3 표준 벤치마크(CrossDocked2020)에서 분해된 priors가 결합 친화력과 약물유사 특성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• DecompDiff는 CrossDocked2020에서 -8.39 Avg. Vina Dock 점수 및 24.5%의 성공률을 달성한다.
• 생성된 분자와 참조 분자 간의 모든 원자 거리에서 탄소–탄소 결합에 대해 0.23, 모든 원자 거리에서 0.06의 결합 거리 분포에서 Jensen-Shannon 발산이 가장 낮다.
• 강력한 기준선과 비교할 때 DecompDiff는 TargetDiff에 비해 평균 및 중앙 고친 친화력을 약 6% 및 12% 향상시킨다.
• Vina Min 및 Vina Dock은 TargetDiff보다 약 0.40 단위 향상된다.
• 트레이드오프가 있다: DecompDiff와 TargetDiff는 Pocket2Mol에 비해 QED 및 SA 점수가 낮아 친화력과 약물 유사성 간의 균형을 반영한다.