[논문 리뷰] DecompOpt: Controllable and Decomposed Diffusion Models for Structure-based Molecular Optimization

Xiangxin Zhou, Xiwei Cheng외 4명|arXiv (Cornell University)|2024. 03. 07.

Analytical Chemistry and Chromatography인용 수 7

한 줄 요약

DecompOpt는 제어 가능하고 분해된 확산을 반복 최적화와 통합하여 구조 기반 리간드를 설계하고 최적화합니다. 이를 통해 de novo 설계와 제어 가능한 생성(R-그룹 설계 및 골간 교체)을 가능하게 하며, 도킹 친화도와 약물유사 특성을 향상시킵니다.

ABSTRACT

Recently, 3D generative models have shown promising performances in structure-based drug design by learning to generate ligands given target binding sites. However, only modeling the target-ligand distribution can hardly fulfill one of the main goals in drug discovery -- designing novel ligands with desired properties, e.g., high binding affinity, easily synthesizable, etc. This challenge becomes particularly pronounced when the target-ligand pairs used for training do not align with these desired properties. Moreover, most existing methods aim at solving extit{de novo} design task, while many generative scenarios requiring flexible controllability, such as R-group optimization and scaffold hopping, have received little attention. In this work, we propose DecompOpt, a structure-based molecular optimization method based on a controllable and decomposed diffusion model. DecompOpt presents a new generation paradigm which combines optimization with conditional diffusion models to achieve desired properties while adhering to the molecular grammar. Additionally, DecompOpt offers a unified framework covering both extit{de novo} design and controllable generation. To achieve so, ligands are decomposed into substructures which allows fine-grained control and local optimization. Experiments show that DecompOpt can efficiently generate molecules with improved properties than strong de novo baselines, and demonstrate great potential in controllable generation tasks.

연구 동기 및 목표

• 결합 친화도와 약물 유사 특성을 동시에 최적화하는 구조 기반 분자 설계를 고무한다.
• 리간드를 암과 스캐폴드로 분해하여 정밀한 제어가 가능한 제어 가능한 확산 프레임워크를 개발한다.
• 분해된 확산 패러다임 내에서 de novo 설계와 제어 가능한 생성을 통합한다.
• CrossDocked2020에서 강력한 베이스라인을 능가할 수 있는 최적화 기반 생성을 시연한다.

제안 방법

• 단백질의 서브포켓과 참조 암을 조건으로 리간드를 생성하도록 제어 가능하고 분해된 확산 모델을 도입한다.
• 리간드를 스캐폴드와 암으로 분해하고, 암-포켓 쌍에 대해 SE(3)-등가 인코더로 암 수준 특징을 조건화한다.
• 분해된 사전분포와 조건부 특징을 가진 확산 기반 디코더를 사용하여 분자 문법을 보존하면서 제어를 가능하게 한다.
• 암이 더 높은 점수를 얻은 후보로 교체되는 반복 최적화를 수행하고, 도킹/평가를 최적화 루프의 일부로 통합한다.
• 다중 목적 점수(QED, SA, Vina Min)와 Z-점수 정규화를 채택하여 서브포켓 전반에 걸친 암 수준 선택을 안내한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 제어 가능하고 분해된 확산 모델이 분자 문법을 존중하면서 고친 친화도를 가진 리간드를 생성할 수 있는가?
• RQ2 암 수준 최적화가 분자 수준이나 순수 생성 접근법에 비해 효율성과 다양성을 개선하는가?
• RQ3 3D 구조 기반 설계에서 R-그룹 설계 및 골간 교체와 같은 제어 가능한 작업을 프레임워크가 지원할 수 있는가?
• RQ4 최적화와 생성을 통합하는 것이 베이스라인에 비해 결합 친화도와 약물 유사성 지표에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• DecompOpt는 CrossDocked2020에서 강력한 베이스라인에 비해 친화도 관련 지표와 성공률이 더 높다.
• de novo 설계의 경우 DecompOpt는 평균 Vina Dock 점수 -8.98과 평균 성공률 52.5%를 달성하며 여러 베이스라인을 능가한다.
• 암 수준 최적화가 분자 수준 최적화에 비해 효율성과 특성 증가 면에서 우수하여 분해된 최적화의 이점을 강조한다.
• 제어 가능성은 R-그룹 설계와 골간 교체를 가능하게 하며, 골간 교체는 더 높은 타당도와 완전율을 유발하고 다양성을 촉진한다.
• 평균적으로 DecompOpt는 QED와 SA를 향상시키고 DecompDiff 베이스라인에 비해 더 깊은 도킹 개선(예: Vina Dock 및 Vina Min)을 달성한다.