[논문 리뷰] DeepScaffold: a comprehensive tool for scaffold-based de novo drug discovery using deep learning

Yibo Li, Jianxing Hu외 4명|arXiv (Cornell University)|2019. 08. 20.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 28인용 수 9

한 줄 요약

DeepScaffold는 Bemis-Murcko 스키마, 고리 구조체, 그리고 측쇄 특이적 스키마를 포함한 다양한 스키마 정의에 부합하는 분자를 생성하면서도 스키마 유지도 보장하는 딥러닝 프레임워크이다. 높은 유효성(97.4–98.9%), 고유성(45.4–87.7%), 그리고 생물활성도 확보하여, 고유 스키마에 대해 15.9%의 활성 분자와 25%의 알려진 약물 재현에 성공했으며, 도킹 점수는 활성 화합물과 유사하다.

ABSTRACT

The ultimate goal of drug design is to find novel compounds with desirable pharmacological properties. Designing molecules retaining particular scaffolds as the core structures of the molecules is one of the efficient ways to obtain potential drug candidates with desirable properties. We proposed a scaffold-based molecular generative model for scaffold-based drug discovery, which performs molecule generation based on a wide spectrum of scaffold definitions, including BM-scaffolds, cyclic skeletons, as well as scaffolds with specifications on side-chain properties. The model can generalize the learned chemical rules of adding atoms and bonds to a given scaffold. Furthermore, the generated compounds were evaluated by molecular docking in DRD2 targets and the results demonstrated that this approach can be effectively applied to solve several drug design problems, including the generation of compounds containing a given scaffold and de novo drug design of potential drug candidates with specific docking scores. Finally, a command line interface is created.

연구 동기 및 목표

• 기존의 스키마 기반 신약 설계에서의 생성 모델의 한계를 해결하기 위해, 스키마 정체성을 유지하지 못하거나 새로운 스키마로 일반화하지 못하는 문제를 해결한다.
• 고리 구조체와 약리학적 특성 인식 스키마를 포함한 다수의 스키마 정의 기반으로 분자를 생성할 수 있는 통합 프레임워크를 개발한다.
• 생성된 분자가 입력 스키마 쿼리와 엄격히 일치하면서도 화학적 유효성과 약물 유사성을 유지하도록 보장한다.
• 모델이 알려진 활성 화합물과 생물활성을 지닌 분자를 재현할 수 있는 능력과 도킹 점수를 평가한다.

제안 방법

• DeepScaffold는 세 부분으로 구성된 아키텍처를 사용한다: 스켈레톤 완성용 그래프 신경망, 스키마 기반 분자 합성용 생성 모델, 약리학적 특성 쿼리 기반의 측쇄 필터.
• 입력 스키마에 조건부로 분자를 생성하기 위해 그래프 오토에코딩을 사용하는 조건부 변동형 오토에코더(VAE)를 활용하여 스키마 유지 보장을 확보한다.
• 학습된 반응 유사 규칙에 기반해 화학적으로 타당한 방식으로 원자와 결합을 추가하는 가분리 가능한 분자 생성 과정을 통합한다.
• Bemis-Murcko 스키마, 고리 구조체(CSKs), 그리고 측쇄 성질 제약 조건(예: 수소 결합 기여자, logP)이 있는 스키마를 포함한 다양한 스키마 유형을 지원한다.
• 후처리 단계에서 약리학적 특성 기반 규칙을 사용해 측쇄 성질 사양을 강제 적용함으로써 신약 설계에 대한 관련성을 향상시킨다.
• 모델는 약물 유사 분자로 구성된 대규모 데이터셋에서 학습되었으며, 유효성, 고유성, 다양성(MMD), DRD2에 대한 도킹 점수 등 다양한 지표를 사용해 평가되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 러닝 기반 생성 모델이 스키마 정의 방식에 관계없이 주어진 스키마를 엄격히 유지하는 분자를 신뢰성 있게 생성할 수 있는가?
• RQ2 고리 구조체와 측쇄 수정 스키마를 포함한 다양한 스키마 유형에서 화학적으로 유효하고 다양한 분자를 얼마나 잘 생성할 수 있는가?
• RQ3 고유 스키마에 대해 알려진 활성 약물과 생물활성 화합물을 얼마나 잘 재현할 수 있는가?
• RQ4 생성된 분자들이 알려진 활성 화합물과 무작위 ChEMBL 화합물에 비해 도킹 친화도에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 미세조정 없이도 학습 분포 외부의 새로운 스키마로 일반화할 수 있는가?

주요 결과

• 스키마 14에 대해 모델은 알려진 활성 분자의 15.9%와 알려진 약물의 25%를 재현하여, 고유 스키마를 활용한 신약 개발 능력이 뛰어나다는 것을 입증했다.
• 높은 유효성(98.6–98.9%)과 고유성(45.4–87.7%)을 달성했으며, MMD 값은 0.00875–0.154로 실제 분자와의 분포 유사도가 양호함을 나타냈다.
• 스키마 13과 14에 대해 생성된 분자들은 랜덤 ChEMBL 화합물보다 DRD2에 대해 예측된 도킹 점수가 유의미하게 높아 생물활성이 향상되었음을 시사했다.
• 스키마 14에 대해선 특히 다양한 치환 패턴을 생성했으며, ChEMBL에 비해 측쇄 다양성이 증가하여 학습 데이터를 초월한 일반화 능력을 보였다.
• 모델는 질소 원자에 더 큰 측쇄를 선호적으로 첨가했으며, 이는 합성 가능성과 약물 유사성 간의 균형 때문일 가능성이 높다.
• 스키마 12의 경우, 활성 특성이 낮고 다양한 타겟에서 흔히 발견되는 점을 고려할 때, 랜덤 ChEMBL 화합물과의 성능 격차가 크지 않았다.