[논문 리뷰] DeepSDCS: Dissecting cancer proliferation heterogeneity in Ki67 digital whole slide images

Priya Narayanan, Shan E Ahmed Raza외 4명|arXiv (Cornell University)|2018. 06. 28.

AI in cancer detection참고 문헌 9인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 VGG16 기반의 SDCS 네트워크에서 유도된 하이퍼컬럼 기반 기술 특징을 사용하여 생검 및 전체 슬라이드 이미지에서 Ki67 양성 및 음성 암세포, 간질, 림프구를 동시에 검출하고 분할하는 딥러닝 프레임워크인 DeepSDCS를 제안한다. 생검 및 전체 슬라이드 테스트 세트에서 각각 99.06% 및 89.59%의 정확도를 기록하여, 경험적 임계값이 필요 없는 약한 염색 핵을 탐지하는 데 있어 전통적인 기계학습 방법보다 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Ki67 is an important biomarker for breast cancer. Classification of positive and negative Ki67 cells in histology slides is a common approach to determine cancer proliferation status. However, there is a lack of generalizable and accurate methods to automate Ki67 scoring in large-scale patient cohorts. In this work, we have employed a novel deep learning technique based on hypercolumn descriptors for cell classification in Ki67 images. Specifically, we developed the Simultaneous Detection and Cell Segmentation (DeepSDCS) network to perform cell segmentation and detection. VGG16 network was used for the training and fine tuning to training data. We extracted the hypercolumn descriptors of each cell to form the vector of activation from specific layers to capture features at different granularity. Features from these layers that correspond to the same pixel were propagated using a stochastic gradient descent optimizer to yield the detection of the nuclei and the final cell segmentations. Subsequently, seeds generated from cell segmentation were propagated to a spatially constrained convolutional neural network for the classification of the cells into stromal, lymphocyte, Ki67-positive cancer cell, and Ki67-negative cancer cell. We validated its accuracy in the context of a large-scale clinical trial of oestrogen-receptor-positive breast cancer. We achieved 99.06% and 89.59% accuracy on two separate test sets of Ki67 stained breast cancer dataset comprising biopsy and whole-slide images.

연구 동기 및 목표

• 대규모 유방암 코hort에서 자동 Ki67 점수화를 위한 일반화 가능하고 정확한 방법의 부족을 해결하기 위해.
• 임상 IHC 슬라이드에서 이질적인 염색과 염색소 분포로 인해 약한 염색을 보이는 Ki67 음성 핵을 탐지하는 데 도전하는 문제를 극복하기 위해.
• 노력이 많이 들는 세포 경계 주석이 필요 없이 동시에 세포 검출, 분할, 분류를 수행할 수 있는 통합된 파이프라인을 개발하기 위해.
• 수동 방법에 비해 Ki67 증식 점수화의 재현성과 관찰자 간 및 관찰자 내 변동성을 향상시키기 위해.
• 강력하고 종단 간(end-to-end) 딥러닝 프레임워크를 사용하여 대규모 임상 시험에서 자동 Ki67 점수의 임상적 유효성 검증을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 최적화된 VGG16 기반의 동시 검출 및 세포 분할(SDCS) 네트워크를 학습하여 세포 중심점과 초기 분할 마스크를 생성한다.
• 다양한 합성곱층의 활성화 맵을 통합하여 하이퍼컬럼 기반 기술 특징을 추출하며, 이는 다중 척도의 의미론적 및 공간 정보를 통합하여 정밀한 국소화와 기술 특징 표현을 향상시킨다.
• 이러한 하이퍼컬럼을 사용해 경사 하강 최적화 방법을 통해 특징을 전파하여, 세포 영역의 픽셀 수준의 진짜값이 필요 없이도 핵의 검출 및 분할을 정밀하게 개선한다.
• 분할 출력에서 유도된 시드를 공간 제약이 있는 합성곱 신경망(SCNN)에 입력하여 네 가지 클래스로 최종 분류한다: Ki67 양성 암세포, Ki67 음성 암세포, 간질세포, 림프구.
• 커버슬립 잡음과 같은 아티팩트를 억제하기 위해 조직 영역 마스크를 통합하여 전체 슬라이드 이미지에서의 강인성을 향상시킨다.
• 학습 과정에서 전체 인스턴스 분할에 비해 주석 부담을 크게 줄일 수 있도록 중심점 주석만 요구한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 이질적인 IHC 염색 슬라이드 이미지에서 약한 염색을 보이는 Ki67 음성 핵의 탐지에 하이퍼컬럼 기반 기술 특징 통합이 개선되는가?
• RQ2 하이퍼컬럼 기반 기술 특징을 통합한 SDCS 네트워크가 기존 기계학습 방법에 비해 세포 분할 및 분류 정확도에서 얼마나 뛰어나게 성능을 발휘하는가?
• RQ3 통합된 딥러닝 파이프라인을 통해 Ki67 염색 유방암 슬라이드에서 여러 세포 유형의 정확한 검출, 분할, 분류를 동시에 달성할 수 있는가?
• RQ4 제안된 방법은 다양한 샘플 유형, 즉 생검 및 전체 슬라이드 이미지에서 대규모 임상 코hort 내에서 어떻게 성능을 발휘하는가?
• RQ5 오직 중심점 주석만을 사용하는 것이 스케일이 가능하고 효율적인 학습을 가능하게 하면서도 높은 분류 정확도를 유지하는가?

주요 결과

• DeepSDCS 프레임워크는 생검 이미지 테스트 세트에서 99.06%의 정확도, 전체 슬라이드 이미지 테스트 세트에서 89.59%의 정확도를 기록하여 다양한 샘플 유형에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 기존 기계학습 방법이 수작업으로 만든 무늬 특징에 의존하는 것과는 달리, 하이퍼컬럼 기반 기술 특징의 사용이 약한 염색을 보이는 Ki67 음성 핵의 탐지 성능을 크게 향상시켰다.
• 기존 기준 방법에서 사용하는 오츠 임계값 및 거리 변환과 달리, 분할 과정에서 경험적 임계값이 필요 없음을 제거하였다.
• 시각적 검토 결과, SVM 기반의 무늬 방법에 비해 Ki67 양성 세포가 Ki67 음성 세포로 잘못 분류되는 경우가 감소하였다.
• 프레임워크는 간질세포 및 림프구 세포까지 성공적으로 분류하여 증식 점수화를 넘어서 종양 미세환경의 심층 분석을 가능하게 하였다.
• 중심점 주석에 의존함으로써 주석 시간과 노력이 전체 인스턴스 분할에 비해 크게 줄어들어 스케일이 가능하다.