[논문 리뷰] Deleterious synonymous mutations hitchhike to high frequency in HIV-1 env evolution

Fabio Zanini, Richard A. Neher|arXiv (Cornell University)|2013. 03. 04.

HIV Research and Treatment참고 문헌 34인용 수 35

한 줄 요약

이 연구는 HIV-1 env에서의 동일의군 돌연변이, 특히 변동성 있는 고리 주변을 둘러싼 RNA 스템-루프 구조를 손상시키는 돌연변이가 중립성에 기인하지 않고 오히려 유익한 비동일의군 탈출 돌연변이와 유전적으로 연결되어 높은 빈도에 도달함으로써 해로운 것으로 드러났다. 계산 모델링을 통해 이들의 적합도 비용은 약 −0.002로 추정되며, 바이러스 진화에서 동일의군 중립성의 가정을 도전하고 있으며, RNA 구조 제약이 핵심 진화적 힘임을 강조한다.

ABSTRACT

Intrapatient HIV-1 evolution is dominated by selection on the protein level in the arms race with the adaptive immune system. When cytotoxic CD8+ T-cells or neutralizing antibodies target a new epitope, the virus often escapes via nonsynonymous mutations that impair recognition. Synonymous mutations do not affect this interplay and are often assumed to be neutral. We analyze longitudinal intrapatient data from the C2-V5 part of the envelope gene (env) and observe that synonymous derived alleles rarely fix even though they often reach high frequencies in the viral population. We find that synonymous mutations that disrupt base pairs in RNA stems flanking the variable loops of gp120 are more likely to be lost than other synonymous changes, hinting at a direct fitness effect of these stem-loop structures in the HIV-1 RNA. Computational modeling indicates that these synonymous mutations have a (Malthusian) selection coefficient of the order of -0.002 and that they are brought up to high frequency by hitchhiking on neighboring beneficial nonsynonymous alleles. The patterns of fixation of nonsynonymous mutations estimated from the longitudinal data and comparisons with computer models suggest that escape mutations in C2-V5 are only transiently beneficial, either because the immune system is catching up or because of competition between equivalent escapes.

연구 동기 및 목표

• HIV-1 env에서의 동일의군 돌연변이의 진화적 역학, 특히 면역 탈출이 빠른 진화를 이끄는 C2-V5 영역에서의 연구.
• 동일의군 돌연변이가 진정으로 중립적인지, 아니면 RNA 구조 제약을 통해 숨겨진 적합도 영향을 미치는지 테스트.
• 동일의군 돌연변이가 선택이 아닌 이웃한 이점이 있는 비동일의군 돌연변이와의 유전적 연결에 의해 높은 빈도에 도달하는 정도를 규명.
• 종단적 환자 데이터와 계산 모델링을 사용하여 해로운 동일의군 돌연변이의 적합도 비용을 추정.
• 탈출 돌연변이의 일시적 이점 또는 내에피토프 경쟁이 관측된 고정 패턴을 설명하는 데 필요한지 평가.

제안 방법

• HIV-1 env의 C2-V5 영역에 대한 깊이 시퀀싱 데이터를 이용한 환자 p10의 바이러스 집단 빈도 궤적 종단적 분석.
• 돌연변이 빈도를 구간화하여 고정 확률을 추정하고, 관측된 고정 빈도를 중립적 기대치(P_fix = ν)와 비교.
• 개별 기반 시뮬레이션과 변동하는 적합도 효과를 고려한 FFPopSim를 사용하여 환자 내 HIV-1 진화를 계산 모델링.
• Watts 등(2009)의 SHAPE 반응성 데이터를 기반으로 RNA 구조 손상에 따라 동일의군 서열에 해로운 선택 계수(s_d) 할당.
• 시간에 따라 변화하는 유익 효과와 상호작용하는 동일한 탈출 돌연변이 간의 경쟁을 통해 면역 탈출를 시뮬레이션하고, 상호작용적 적합도 지도를 활용.
• 고정 확률의 구간화된 값에 선형 보간을 적용하여 중립성에서의 이탈 정도를 정량화하고 적합도 영향을 추정.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 HIV-1 env의 동일의군 돌연변이는 중립적 확산 때문이 아니라, 이점이 있는 돌연변이와의 유전적 연결으로 인해 높은 빈도에 도달하는가?
• RQ2 gp120의 변동성 있는 고리에 있는 RNA 스템-루프를 손상시키는 동일의군 돌연변이는 청소 선택의 대상인가?
• RQ3 이러한 해로운 동일의군 돌연변이와 관련된 적합도 비용의 크기는 얼마인가?
• RQ4 왜 env의 탈출 돌연변이는 장기간 높은 빈도를 유지하지 않고 일시적으로 고정되는가?
• RQ5 관측된 고정 역학을 설명하기 위해 시간에 따라 변화하는 선택 또는 동일한 탈출 돌연변이 간의 경쟁이 필수적인가?

주요 결과

• gp120의 변동성 있는 고리 주변을 둘러싼 기반 쌍을 형성하는 RNA 스템을 손상시키는 동일의군 돌연변이는 다른 동일의군 변화보다 훨씬 더 자주 소실되며, 직접적인 적합도 비용이 있음을 시사한다.
• 이러한 해로운 동일의군 돌연변이의 적합도 비용은 약 −0.002(Malthusian 선택 계수)로 추정되며, 바이러스 적합도에 측정 가능한 부정적 영향을 미친다.
• 인구 내 높은 빈도를 보이지만, 이러한 동일의군 돌연변이는 매우 드물게 고정된다—높은 빈도의 동일의군 앨레르기의 10% 미만에서 고정되며, 비동일의군 탈출 돌연변이의 고정 빈도보다 훨씬 낮다.
• 유해한 동일의군 돌연변이가 높은 빈도에 도달하는 주요 메커니즘은 이웃한 이점이 있는 비동일의군 돌연변이와의 유전적 연결이다.
• 종단적 데이터에서 관측된 탈출 돌연변이의 일시적 고정을 설명하기 위해 시간에 따라 변화하는 선택 또는 동일한 탈출 돌연변이 간의 강한 경쟁이 필요하다.
• RNA 구조 제약과 동적인 면역 압력을 모두 포함하는 계산 모델이 환자 데이터에서 관측된 고정 및 소실 패턴을 가장 잘 재현한다.