[논문 리뷰] Deriving a genetic regulatory network from an optimization principle

Thomas R. Sokolowski, Thomas Gregor외 2명|arXiv (Cornell University)|2023. 02. 11.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 생물학적 제약 조건 하에 최대한의 위치 정보를 확보하기 위해 최적화하는 방식으로 Drosophila의 갭 유전자 패atters 형성에 대한 유전적 조절 네트워크를 유도한다. 소음, 확산, 조절 피드백을 포함하는 확률적 공간 모델을 사용하여, 자원 할당과 소음을 최소화할 때 최적의 네트워크가 도출됨을 보여주며, 이는 상호 조절과 다수의 모성 형태형이 고정밀도 패턴 형성에 필수적임을 드러낸다.

ABSTRACT

Many biological systems approach physical limits to their performance, motivating the idea that their behavior and underlying mechanisms could be determined by such optimality. Nevertheless, optimization as a predictive principle has only been applied in very simplified setups. Here, in contrast, we explore a mechanistically-detailed class of models for the gap gene network of the Drosophila embryo, and determine its 50+ parameters by optimizing the information that gene expression levels convey about nuclear positions, subject to physical constraints on the number of available molecules. Optimal networks recapitulate the architecture and spatial gene expression profiles of the real organism. Our framework makes precise the many tradeoffs involved in maximizing functional performance, and allows us to explore alternative networks to address the questions of necessity vs contingency. Multiple solutions to the optimization problem may be realized in closely related organisms.

연구 동기 및 목표

• 유전적 조절 네트워크가 초기 배아 발생에서 위치 정보를 최대화하기 위해 어떻게 진화하는지 규명하는 것.
• 소음, 확산, 자원 제약 조건이 최적의 유전자 조절 구조를 어떻게 형성하는지 조사하는 것.
• 갭 유전자 수와 모성 형태형 입력 수가 배아 패턴 형성의 강건성과 정밀도에 어떻게 영향을 미치는지 평가하는 것.
• 생물학적 제약 조건 하에서 높은 정밀도의 공간적 패턴 형성 달성에 있어 상호 조절과 피드백의 필요성을 평가하는 것.

제안 방법

• 단백질 합성, 분해, 확산, 소음 등을 고려한 연립 확률적 미분 방정식을 사용하여 갭 유전자 발현의 공간-확률 모델을 수립한다.
• 다른 최대 발현 수준을 가진 유전자 간 비교를 가능하게 하기 위해 정규화된 단백질 복제 수와 소음 강도를 도입한다.
• 모성 및 갭 유전자 입력에 대한 반응으로 유전자 활성화를 모델링하기 위해 힐형 동역학 기반의 조절 함수를 사용한다.
• 시뮬레이티드 어닐링과 경사 하강법을 조합한 다단계 최적화 프로토콜을 적용하여 위치 정보를 최대화한다.
• 최적 복원 이론을 사용하여 위치 오차와 정보를 계산하고, 패턴 거리 측정을 통해 다양성과 강건성을 평가한다.
• 조절 강도를 제약하고 유전자 수나 모성 입력 수를 감소시킨 시나리오를 탐색하여 네트워크의 강건성과 설계 원칙을 테스트한다.

SI Figure 1 : Estimating extrinsic noise from data. Here we plot the Fano Factor (FF), i.e. the local variance of the normalized expression levels along the anterior-posterior ( $x$ ) axis of the embryo divided by the local mean expression levels, $\sigma^{2}(x)/\mu(x)$ , against these mean levels $

실험 결과

연구 질문

• RQ1 실제 생물학적 제약 조건 하에서 Drosophila 배아에서 위치 정보를 최대화하는 데 최적의 조절 네트워크 아키텍처는 무엇인가?
• RQ2 소음, 확산, 자원 할당이 갭 유전자 네트워크의 최적 구조를 어떻게 형성하는가?
• RQ3 고정밀도 패턴 형성에 필요한 갭 유전자 수와 모성 형태형 입력 수의 최소값은 얼마인가?
• RQ4 상호 조절이나 제한된 조절 강도가 부재할 경우 최적 패턴의 강건성과 다양성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 피드포워드 조절만으로는 어느 정도의 위치 정보를 달성할 수 있으며, 전체 조절 네트워크와 비교해 볼 때 어떤가?

주요 결과

• 최적의 네트워크는 5개의 갭 유전자로 4.84비트의 최대 위치 정보를 달성하며, 이는 28개의 구별 가능한 위치에 해당하며, 4개에서 5개로 유전자 수를 늘일 때 단지 0.07비트의 증가에 그친다.
• 전두, 후두, 종단형 3개의 모성 형태형 기울기의 포함은 단일 기울기보다 더 높은 위치 정보를 제공하며, 특히 조절 강도가 낮을 경우 두드러진다.
• 상호 조절과 자가 조절은 조절 강도가 감소할 경우에 특히 효과적으로 보완되며, H_max = 3일 경우 피드포워드 전용 네트워크에서는 성능이 급격히 저하된다.
• 모성 형태형 입력이 하나뿐일 경우 최적 패턴은 비대칭이 되고 자원이 전두부에 집중되며, 균형 잡힌 패턴 형성에 다수의 입력이 필수적임을 시사한다.
• 3개의 갭 유전자 네트워크는 국소적인 위치 오류를 보이며, 4개 이상의 유전자 네트워크는 더 높고 안정된 위치 정보를 달성한다.
• 피드포워드 전용 네트워크에서는 최적 패턴의 다양성이 크게 감소하며, 특히 H_max가 낮을 경우에 더욱 두드러지므로 피드백이 강건하고 다양한 솔루션을 확보하는 데 필수적임을 시사한다.

SI Figure 2 : Approximate computation of positional information via optimal decoding. See Sec. 3 for details. A schematic of the steps used to estimate positional information $I(\mathbf{g};x)$ based on the mean expression profiles and the system-wide covariance matrix computed from the model as desc