[논문 리뷰] Developing optimal nonlinear scoring function for protein design

Changyu Hu, Xiang Li외 1명|ArXiv.org|2004. 07. 29.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 59인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 난소수성 단백질 서열 설계를 최적화하기 위해 가우시안 커널 함수의 혼합 기반 비선형 스코어링 함수를 제안한다. 이는 수백만 개의 디코이 서열과 구분되는 천연 단백질 서열을 식별하는 데 목적이 있다. 이는 1,400만 개의 디코이 서열 중 440개의 천연 단백질 서열을 완벽하게 식별하며, 블라인드 테스트에서 선형 함수보다 뛰어난 성능을 보이며, 여러 단백질의 적합도 지형을 동시에 정확히 포착하기 위해 비선형 모델이 필수적임을 입증한다.

ABSTRACT

Motivation. Protein design aims to identify sequences compatible with a given protein fold but incompatible to any alternative folds. To select the correct sequences and to guide the search process, a design scoring function is critically important. Such a scoring function should be able to characterize the global fitness landscape of many proteins simultaneously. Results. To find optimal design scoring functions, we introduce two geometric views and propose a formulation using mixture of nonlinear Gaussian kernel functions. We aim to solve a simplified protein sequence design problem. Our goal is to distinguish each native sequence for a major portion of representative protein structures from a large number of alternative decoy sequences, each a fragment from proteins of different fold. Our scoring function discriminate perfectly a set of 440 native proteins from 14 million sequence decoys. We show that no linear scoring function can succeed in this task. In a blind test of unrelated proteins, our scoring function misclassfies only 13 native proteins out of 194. This compares favorably with about 3-4 times more misclassifications when optimal linear functions reported in literature are used. We also discuss how to develop protein folding scoring function.

연구 동기 및 목표

• 서열 설계 과정에서 다수의 단백질에 대한 적합도 지형을 동시에 모델링할 수 있는 스코어링 함수를 개발하는 것.
• 다양한 구조적 특성을 띤 디코이 서열과 천연 서열을 구분하는 데에 한계를 보이는 선형 스코어링 함수의 문제점을 해결하는 것.
• 쌍방향 잔여기 접촉을 초월한 복잡한 비선형 에너지 상호작용을 포착하여 단백질 설계 정확도를 향상시키는 것.
• 단백질 설계 및 접힘에 모두 적용 가능한 효과적인 스코어링 함수를 구성하는 데 일반화 가능한 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• 단백질 서열 내의 복잡하고 덧셈이 아닌 상호작용을 모델링하기 위해 비선형 가우시안 커널 함수의 혼합으로 스코어링 함수를 수립한다.
• 서열 공간의 기하학적 시각을 활용하여 천연 서열과 디코이 서열을 분리하는 커널 기반 최적화 문제를 정의한다.
• 천연 서열과 디코이 서열 간의 마진을 최대화할 수 있도록 커널 가중치를 학습하기 위해 볼록 최적화 프레임워크를 적용한다.
• 최적의 스코어링 함수를 학습하기 위해 440개의 천연 단백질과 갭 없는 스레딩을 통해 생성된 1,400만 개의 서열 디코이를 포함하는 학습 세트를 사용한다.
• 일반화 성능를 평가하기 위해 194개의 상관없는 단백질에 대한 블라인드 테스트를 수행한다.
• 특징 공간에서 선형 분리자가 존재하지 않음을 증명한 볼록 Hull 분석을 통해 비선형 모델링이 필수적임을 입증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 가우시안 커널 함수의 혼합 기반 비선형 스코어링 함수는 구조적으로 다양한 디코이 서열 풀에서 천연 단백질 서열을 구분하는 데에 선형 함수보다 뛰어난 성능을 보일 수 있는가?
• RQ2 단일 최적화 스코어링 함수를 통해 다수의 단백질에 대한 적합도 지형을 동시에 모델링할 수 있는가?
• RQ3 천연 서열을 디코이 서열에서 완벽하게 식별하기 위해 스코어링 함수가 가져야 할 기하학적 및 기능적 성질은 무엇인가?
• RQ4 왜 선형 스코어링 함수는 이 단백질 설계 과제에서 실패하며, 이러한 실패를 설명하는 데 수학적 조건은 무엇인가?
• RQ5 커널 기반 모델은 학습 중에 보지 못한 상관없는 단백질에 대해 효과적으로 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• 제안된 비선형 스코어링 함수는 갭 없는 스레딩을 통해 생성된 1,400만 개의 서열 디코이에서 440개의 천연 단백질 서열을 완벽하게 식별한다.
• 천연 서열과 디코이 서열 간의 접촉 프로파일 차이 벡터의 볼록 Hull 내부에 원점이 존재한다는 사실을 증명함으로써, 이 작업에서 선형 스코어링 함수로는 완벽한 식별이 불가능함을 입증한다.
• 194개의 상관없는 단백질에 대한 블라인드 테스트에서 비선형 함수는 천연 서열을 13개만 잘못 분류했고, 문헌에 기록된 최적의 선형 함수보다 약 3~4배 더 적은 오분류를 보였다.
• 이 방법은 다수의 단백질에 대한 전역적 적합도 지형을 동시에 모델링하는 데 성공하여, 단백질 설계 분야에서 보편적 적용 가능성을 시사한다.
• 커널 기반 학습의 사용은 선형 모델이 본질적으로 간과하는 복잡하고 덧셈이 아닌 상호작용을 효과적으로 포착할 수 있도록 한다.
• 이 프레임워크는 일반화 가능하며, 고차원 상호작용 및 수소 결합의 명시적 표현 또는 잔기 서술자와 같은 다른 단백질 표현 방식을 포함하도록 확장할 수 있다.