[논문 리뷰] Differential gene co-expression networks via Bayesian biclustering models

Chuan Gao, Shiwen Zhao외 3명|arXiv (Cornell University)|2014. 11. 07.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 5인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 유전자 발현 데이터의 부분 집합에서 희소하고 과잉 결정된 표현을 함께 추론함으로써 차별적 유전자 공표현 네트워크를 식별하는 베이지안 이분클러스터링 모델인 BicMix를 제안한다. 유전자와 샘플의 공조절을 희소성 유도 사전분포와 불확실성 측정을 통해 모델링함으로써, BicMix는 잠재된 구조 복원 능력에서 기존 방법들을 능가하며 유방암 데이터에서 생물학적으로 관련성이 있는 에스트로겐 수용체 상태에 특화된 공표현 네트워크를 탐지한다.

ABSTRACT

Identifying latent structure in large data matrices is essential for exploring biological processes. Here, we consider recovering gene co-expression networks from gene expression data, where each network encodes relationships between genes that are locally co-regulated by shared biological mechanisms. To do this, we develop a Bayesian statistical model for biclustering to infer subsets of co-regulated genes whose covariation may be observed in only a subset of the samples. Our biclustering method, BicMix, has desirable properties, including allowing overcomplete representations of the data, computational tractability, and jointly modeling unknown confounders and biological signals. Compared with related biclustering methods, BicMix recovers latent structure with higher precision across diverse simulation scenarios. Further, we develop a method to recover gene co-expression networks from the estimated sparse biclustering matrices. We apply BicMix to breast cancer gene expression data and recover a gene co-expression network that is differential across ER+ and ER- samples.

연구 동기 및 목표

• 비교적 분리된 유전자 클러스터링 방법의 한계를 해결하기 위해, 민감한 통계 모델을 통해 유전자 모듈의 겹침을 허용하는 비 disjoint, 겹치는 유전자 모듈을 가능하게 한다.
• 모든 샘플에서가 아니라 일부 샘플에서만 공변동이 발생하는 유전자 발현 데이터에서 잠재적 공조절 패턴을 회복한다.
• 계산 가능성을 유지하면서도 희소하고 과잉 결정된 표현을 사용해 알려지지 않은 혼란 요인과 생물학적 신호를 함께 모델링한다.
• 에스트로겐 수용체 양성(ER+)과 음성(ER-) 유방암 아형과 같은 조건 특화된 조절 메커니즘을 반영하는 차별적 유전자 공표현 네트워크를 구축한다.

제안 방법

• BicMix는 유전자 발현 행렬을 희소한 로딩 행렬과 요인 행렬로 분해하기 위해 베이지안 계층 모델을 사용하며, 둘 다 희소성 유도 사전분포를 적용하여 작은 겹침이 있는 유전자-샘플 이분클러스터를 식별한다.
• 모델은 변분 기대최대화(VEM) 알고리즘을 사용하여 요인 로딩, 잠재 요인, 잔차 노이즈를 함께 추정하며, 이로 인해 불확실성 측정이 가능해진다.
• 잠재 요인 수 $K$가 샘플 수 $n$을 초과하도록 하여 과잉 결정된 표현을 통합함으로써, 작은 생물학적 관련 공조절 패턴에 대한 민감도를 향상시킨다.
• 요인 공분산과 잔차 분산에서 추정된 정밀도 행렬을 구성하여 유전자 간 부분 상관관계를 계산하고, 네트워크 추론을 가능하게 한다.
• 정밀도 기준(간선 존재 확률 ≥ 0.8)과 공통성 필터링(≥ 반복 실행에서 나타난 간선)을 적용하여 견고하고 재현 가능한 공표현 네트워크를 구축한다.
• 비교적 통계적 검정(예: 윌콕슨 순서합 검정)을 사용해 생물학적 조건 간 비제로 요인 값에 대해 비분리된 부분 집합 특화 및 차별적 이분클러스터를 식별하는 새로운 알고리즘을 제안한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고차원적이고 $p \gg n$인 유전자 발현 데이터에서, 베이지안 이분클러스터링 모델이 겹치는 조건 특화 유전자 공표현 모듈을 효과적으로 복원할 수 있는가?
• RQ2 희소하고 과잉 결정된 표현을 포함함으로써, 전통적인 이분클러스터링 및 요인 모델 대비 잠재적 구조 복원 정밀도가 어떻게 향상되는가?
• RQ3 BicMix는 에스트로겐 수용체 양성(ER+)과 음성(ER-) 유방암 아형과 같은 암 아형에서 생물학적으로 의미 있는 차별적 공표현 네트워크를 어느 정도 탐지할 수 있는가?
• RQ4 혼란 요인과 생물학적 신호를 함께 모델링함으로써 유전자 네트워크 추론의 강건성과 해석 가능성은 어떻게 향상되는가?
• RQ5 희소성 유도 사전분포는 샘플 특화 공변동을 보이는 작은 생물학적 관련 유전자 클러스터 회복에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• BicMix는 Fabia, Plaid, CC, Bimax, Spectral 이분클러스터링과 같은 경쟁 방법들보다 다양한 시뮬레이션 시나리오에서 진짜 잠재 구조를 더 높은 정밀도로 복원함으로써 슈퍼리어한 성능을 보였다.
• 밀도 높은 성분이 포함된 시뮬레이션에서 BicMix는 시뮬레이션 데이터의 비제로 원소 수를 정확히 복원했으며, Fabia-truth 및 기타 방법들을 능가했다.
• 혼란 요인을 포함한 Sim2에 대해, BicMix는 다섯 개의 주요 성분을 보정한 후에도 높은 정밀도를 유지하여 숨겨진 혼란 요인에 대한 강건성을 입증했다.
• 이 방법은 유방암 데이터에서 에스트로겐 수용체 상태에 특화된 생물학적 기능으로 유의미하게 풍부한 차별적 유전자 공표현 네트워크를 식별했다.
• 공동 필터링(≥ 50%의 실행에서 나타난 간선)을 통해 구축된 최종 네트워크는 128개 유전자와 207개 간선을 포함했으며, 간선의 재현성은 매우 높고 통계적 유의성도 높았다(p < 1e-10, 차별적 성분 기준).
• 알고리즘은 부분 집합 특화 및 차별적 이분클러스터를 성공적으로 추출했으며, 후자는 ER+와 ER- 샘플 간 차별적 조절에 강력한 통계적 증거를 보였다.