[논문 리뷰] Discrete and continuum models for the evolutionary and spatial dynamics of cancer: a very short introduction through two case studies

Tommaso Lorenzi, Fiona R. Macfarlane외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 11. 05.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 112인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 항암 치료 하에서 약물 내성 간세포의 진화와 종양 성장 중 기계적 상호작용을 다루는 두 가지 사례 연구를 통해 암 진화 및 공간 역학에 대한 이산 및 연속 수학 모델을 제시한다. 개별 기반의 확률적 모델에서 결정론적 연속 PDE를 유도하며, 시뮬레이션과 PDE 해 사이에 뛰어난 정량적 일치를 보이며, 세포 이동성의 영향으로 종양 내 침습 패턴이 결정됨을 강조한다.

ABSTRACT

We give a very short introduction to discrete and continuum models for the evolutionary and spatial dynamics of cancer through two case studies: a model for the evolutionary dynamics of cancer cells under cytotoxic therapy and a model for the mechanical interaction between healthy and cancer cells during tumour growth. First we develop the discrete models, whereby the dynamics of single cells are described through a set of rules that result in branching random walks. Then we present the corresponding continuum models, which are formulated in terms of non-local and nonlinear partial differential equations, and we summarise the key properties of their solutions. Finally, we carry out numerical simulations of the discrete models and we construct numerical solutions of the corresponding continuum models. The biological implications of the results obtained are briefly discussed.

연구 동기 및 목표

• 암 역학에 대한 개인 기반 모델과 연속 PDE를 연결하여 수학적 표현에서 생물학적 정확성을 확보한다.
• 세포독성 치료 하에서의 표현형 진화가 약물 저항성을 어떻게 형성하는지에 대해 확률적 에이전트 기반 모델을 통해 조사한다.
• 격자 기반의 확률적 프레임워크를 통해 건강세포와 암세포 간의 기계적 상호작용을 모델링한다.
• 이산 모델의 연속 극한으로서 해당 비국소적이고 비선형 PDE를 유도한다.
• 이산 모델과 연속 모델의 수치 결과를 비교하여 치료 및 침습 패턴에 대한 생물학적 함의를 도출한다.

제안 방법

• 표현형 상태 $ y \in \mathbb{R} $ 를 갖는 이산 시간 분열 랜덤 워크 모델을 제안하여, 세포의 증식, 사망 및 유전적 표현형 변이를 추적한다.
• 치료 하에서의 진화 역학을 기반으로 세포 밀도 $ n(t, y) $ 를 위한 비국소적 비선형 PDE를 이산 모델의 연속 극한으로 유도한다.
• 격자 상에서 세포 압력과 이동성에 기반한 이동을 고려한 건강세포와 암세포 간 기계적 상호작용을 위한 확률적 개인 기반 모델을 개발한다.
• 압력 기울기와 바otropic 관계를 포함한 세포 밀도 $ \rho_H $ 와 $ \rho_C $ 를 위한 비선형 PDE 연립방정식을 유도한다.
• 확률적 업데이트 규칙을 사용하여 이산 모델의 수치 시뮬레이션을 수행하고, 유한 차분 방법을 통해 연속 PDE를 해결한다.
• 이산 모델과 연속 모델의 수치 결과를 비교하여 연속 근사의 타당성을 검증하고 해의 성질을 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 세포독성 치료 하에서의 표현형 진화에 대한 이산 확률적 모델이 연속 극한에서 어떻게 비국소 PDE로 변환되는가?
• RQ2 암세포 집단의 진화 역학을 지배하는 비국소 PDE의 주요 해 성질은 무엇인가?
• RQ3 건강세포와 암세포 간의 이동성 비율이 기계적 상호작용 모델에서 침습성 종양 패턴 형성에 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ4 개별 기반 모델의 수치 시뮬레이션과 해당 연속 PDE 해 사이의 정량적 일치 정도는 어느 정도인가?
• RQ5 치료 저항성과 종양 침습성의 맥락에서 이산 모델과 연속 모델 결과를 비교함으로써 도출되는 생물학적 통찰은 무엇인가?

주요 결과

• 치료 하에서의 표현형 진화에 대한 이산 확률적 모델이 연속 극한에서 비국소 PDE로 정확하게 수렴하며, 수치 시뮬레이션과 PDE 해 사이에 뛰어난 정량적 일치를 보였다.
• 수치 시뮬레이션 결과, 암세포의 이동성이 높을수록 침습적이고 날카운 침투 패턴이 나타나고, 이동성이 낮을수록 비침습적이고 단단한 종양 형태가 나타남을 확인하였다.
• When $ \nu_C > \nu_H $, 연속 모델은 암세포 침습을 이끄는 압력 피크를 예측하며, 개인 기반 모델의 수치 시뮬레이션과 일치한다.
• 기계적 상호작용을 위한 PDE 연립방정식은 임상적 유방암 표현형과 유사한 날카운 돌출 구조를 포함한 복잡한 공간 패턴을 재현한다.
• 이동성 비율에 따라 단단한 종양에서 침습성 종양 형태로의 전이를 연속 모델이 잘 반영하며, 시간과 공간에 걸쳐 개인 기반 시뮬레이션 결과와 해의 일치를 보였다.
• 유도된 PDE는 매개변수 변화에 대해 강건하며, 치료 하에서의 압력 기반 침입과 표현형 적응과 같은 핵심 생물학적 특성을 유지한다.