[논문 리뷰] Effects of space structure and combination therapies on phenotypic heterogeneity and drug resistance in solid tumors

Alexander Lorz, Tommaso Lorenzi외 3명|arXiv (Cornell University)|2013. 12. 21.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 30인용 수 28

한 줄 요약

이 연구는 고체 펌종에서 종양 미세환경과 약물 투여 전략이 표현형 이질성과 약물 내성에 미치는 영향을 조사하기 위해 공간적으로 구조화된 편미분 방정식 모델을 개발한다. 이 모델은 지속적 투여를 통한 세포성 억제제와 세포독성 약물의 조합이 단독 치료나 번갈아가며 투여하는 전략보다 내성 억제와 종양 조절을 더 효과적으로 달성함을 보여준다.

ABSTRACT

Histopathological evidence supports the idea that the emergence of phenotypic heterogeneity and resistance to cytotoxic drugs can be considered as a process of adaptation, or evolution, in tumor cell populations. In this framework, can we explain intra-tumor heterogeneity in terms of cell adaptation to local conditions? How do anti-cancer therapies affect the outcome of cell competition for nutrients within solid tumors? Can we overcome the emergence of resistance and favor the eradication of cancer cells by using combination therapies? Bearing these questions in mind, we develop a model describing cell dynamics inside a tumor spheroid under the effects of cytotoxic and cytostatic drugs. Cancer cells are assumed to be structured as a population by two real variables standing for space position and the expression level of a cytotoxic resistant phenotype. The model takes explicitly into account the dynamics of resources and anti-cancer drugs as well as their interactions with the cell population under treatment. We analyze the effects of space structure and combination therapies on phenotypic heterogeneity and chemotherapeutic resistance. Furthermore, we study the efficacy of combined therapy protocols based on constant infusion and/or bang-bang delivery of cytotoxic and cytostatic drugs.

연구 동기 및 목표

• 종양 구형체 내에서 공간적 구성과 영양소/약물 기울기가 표현형 이질성과 내성 형성에 미치는 영향를 이해하기 위해.
• 민감한 세포와 내성 세포 간의 경쟁을 유지함으로써 병용 치료가 내성 클론의 출현을 억제할 수 있는지 조사하기 위해.
• 지속적 투여와 번갈아가며 투여하는 제어 방식을 비교하여 내성 억제와 종양 성장 조절에 가장 효과적인 약물 투여 프로토콜을 평가하기 위해.
• 다양한 투여 스케줄 하에서 세포독성 약물과 세포성 억제제의 상호작용을 모델링하여 치료 최적화를 탐색하기 위해.
• 내성 발생을 지연시키면서 독성 최소화를 달성할 수 있는 적응형 치료 전략 설계를 위한 이론적 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 공간적 위치(r ∈ [0,1])와 약물 내성 수준(x ∈ [0,1])라는 두 개의 연속 변수를 사용하여 구조화된 인구 모델을 수립한다.
• 세포 역학, 자원(영양소) 가용성, 시간과 공간에 따른 약물 농도를 기술하는 편미분 방정식을 포함한다.
• 약물 효과는 농도와 내성 수준의 함수로 모델링되며, 세포독성 약물은 세포 사멸을 유도하고, 세포성 억제제는 세포 증식을 감소시킨다.
• 지속적 투여와 번갈아가며 투여하는(on/off) 투여 스케줄을 사용하여 두 약물 유형에 대한 치료 프로토콜을 시뮬레이션한다.
• 다양한 치료 계획 하에서 공간과 내성 표현형에 따른 세포 집단의 진화를 분석하기 위해 수치 시뮬레이션을 수행한다.
• 모델은 공간과 자원에 대한 경쟁과 암세포 억제제에 의해 유도되는 선택적 압력을 명시적으로 고려한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 종양 구형체 내 공간적 구조가 내성 표현형의 선별과 표현형 이질성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 세포독성 약물과 세포성 억제제를 병용한 치료가 내성의 출현을 얼마나 지연하거나 방지할 수 있는가?
• RQ3 지속적 투여와 번갈아가며 투여하는 제어 방식 중 어느 것이 종양 조절과 내성 억제 측면에서 더 좋은 결과를 낳는가?
• RQ4 치료 설계를 통해 민감한 세포의 지속성을 유지함으로써 내성 클론에 대한 경쟁 우위를 확보할 수 있는가?
• RQ5 세포독성 약물과 세포성 억제제가 내성의 진화와 종양 이질성에 어떻게 다르게 영향을 미치는가?

주요 결과

• 세포성 억제제는 내성 클론의 선택적 우위를 감소시킴으로써 종양 진화 속도를 늦추고 표현형 이질성을 유지하는 데 기여한다.
• 세포독성 약물만 투여할 경우 높은 내성 클론의 출현을 유도하고 표현형 다양성을 감소시켜 가우제 경쟁 배제 원칙과 일치한다.
• 세포독성 약물과 세포성 억제제를 동시에 지속적으로 투여하는 것이 번갈아가며 투여하거나 혼합 투여하는 전략보다 암세포의 멸종을 더 효과적으로 이끈다.
• 세포독성 약물을 번갈아가며 투여하고 세포성 억제제를 지속적으로 투여하는 전략은 효능과 독성 감소 사이의 균형을 잘 유지한다.
• 세포독성 약물과 세포성 억제제를 모두 사용하는 병용 치료는 단독 치료보다 훨씬 효과적이다.
• 민감한 세포 집단을 유지함으로써 내성 클론의 확산을 억제할 수 있음을 보여주므로, 모델은 적응형 치료 전략의 타당성을 뒷받침한다.