[논문 리뷰] Employing latent variable models to improve efficiency in composite endpoint analysis

Martina McMenamin, Jessica Barrett외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 02. 19.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 27인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 잠재변수 모델을 제안하여 임상 시험에서 혼합 척도의 결과(연속형, 서열형, 이진형)를 함께 모델링함으로써 복합 종단점 분석의 효율성을 향상시킨다. 관측된 이산형 결과 뒤에 잠재 연속형 변수가 존재한다고 가정함으로써, 표준 로지스틱 회귀보다 최대 2.5배 높은 정밀도를 달성하여 체계성 루푸스 환자에서 필요 표본 크기를 60% 감소시킨다.

ABSTRACT

Composite endpoints that combine multiple outcomes on different scales are common in clinical trials, particularly in chronic conditions. In many of these cases, patients will have to cross a predefined responder threshold in each of the outcomes to be classed as a responder overall. One instance of this occurs in systemic lupus erythematosus (SLE), where the responder endpoint combines two continuous, one ordinal and one binary measure. The overall binary responder endpoint is typically analysed using logistic regression, resulting in a substantial loss of information. We propose a latent variable model for the SLE endpoint, which assumes that the discrete outcomes are manifestations of latent continuous measures and can proceed to jointly model the components of the composite. We perform a simulation study and find the method to offer large efficiency gains over the standard analysis. We find that the magnitude of the precision gains are highly dependent on which components are driving response. Bias is introduced when joint normality assumptions are not satisfied, which we correct for using a bootstrap procedure. The method is applied to the Phase IIb MUSE trial in patients with moderate to severe SLE. We show that it estimates the treatment effect 2.5 times more precisely, offering a 60% reduction in required sample size.

연구 동기 및 목표

• 다양한 척도에서 측정된 다수의 종료점 유형을 포함하는 복합 종단점 분석에서 표준 로지스틱 회귀 분석이 초래하는 상당한 효율성 손실을 해결한다.
• 연속형, 서열형, 이진형 결과를 하나의 이진형 응답자 지표로 압축함으로써 발생하는 정보 손실을 해소한다.
• 원래 측정 척도를 유지하고 구성 요소 간 상관관계를 반영하는 공동 모델링 프레임워크를 개발한다.
• 잠재변수 접근법이 복잡한 복합 종단점을 포함한 임상 시험에서 정밀도를 크게 향상시키고 필요 표본 크기를 감소시킬 수 있음을 입증한다.
• 비정규성 가정 위반에 대응하기 위해 부트스트랩 편향 보정 절차를 통해 강인성을 확보한다.

제안 방법

• 관측된 이산형 결과(연속형, 서열형, 이진형)를 잠재 연속형 변수의 표현으로 모델링한다.
• 잠재 변수의 다변량 정규성을 가정하여 복합 종단점 구성 요소를 공동으로 추정할 수 있도록 한다.
• 임계값을 통해 관측된 이산형 결과와 잠재 연속형 변수를 probit 연결 함수로 연결한다.
• 직접 원칙에서 작성한 맞춤형 가능도 함수를 사용하여 최대우도 기반으로 모델 파라미터를 추정한다.
• 공동 정규성 가정 위반이 발생할 경우 편향을 보정하기 위해 비모수 부트스트랩 절차를 적용한다.
• 모의 실험과 MUSE 시험의 실제 데이터를 사용하여 잠재변수 모델의 성능을 표준 이진 로지스틱 회귀 및 보완된 이진 방법과 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 복합 종단점 분석에서 잠재변수 모델은 표준 이진 로지스틱 회귀에 비해 추정 정밀도를 얼마나 향상시키는가?
• RQ2 복합 종단점의 어떤 구성 요소가 반응을 이끄는지에 따라 정밀도 향상 정도는 어떻게 달라지는가?
• RQ3 다변량 정규성 가정 위반이 추정 편향에 미치는 영향은 무엇이며, 이를 효과적으로 보정할 수 있는가?
• RQ4 복잡한 복합 종단점을 사용하는 임상 시험에서 잠재변수 모델이 필요 표본 크기를 줄일 수 있는가?
• RQ5 여러 개의 서열형 또는 이진 구성 요소를 포함하는 종단점에 대해 이 방법의 계산 가능성이 어떻게 되는가?

주요 결과

• MUSE 시험에서 잠재변수 모델은 표준 이진 로지스틱 회귀에 비해 치료 효과 추정을 최대 2.5배 더 정밀하게 하여 필요 표본 크기를 60% 감소시킬 수 있다.
• 정밀도 향상 정도는 반응을 이끄는 구성 요소에 따라 크게 달라지며, 모든 네 가지 구성 요소가 동일하게 기여하는 기준 시뮬레이션 시나리오에서는 최대 17.5배의 정밀도 향상이 이루어진다.
• 연속형 하나와 이진형 하나만 반응을 이끄는 경우에도, 표준 이진 방법에 비해 최대 12배, 보완된 이진 방법에 비해 최대 7배의 정밀도 향상을 제공한다.
• 연속형 하나와 이진형 하나만 반응을 이끄는 경우 98%의 사례에서 잠재변수 방법이 효율성 향상을 보이며, 그 외 <2%의 사례를 제외하고는 모두 향상이 관찰된다.
• 비정규성에 의해 유도된 편향은 부트스트랩 절차를 통해 효과적으로 보정되어 모형 잘못 지정 상황에서도 강인한 추론을 보장한다.
• 서열형 수준의 수가 늘어날수록 계산 시간이 크게 증가한다. 5개 수준일 경우 10번의 확률 계산이 필요하고, 3개 수준일 경우 6번이 필요하여 주요 확장성 요소로 드러난다.