[논문 리뷰] Energy fluctuations shape free energy of biomolecular interactions

David B. Lukatsky, Michael Elkin|arXiv (Cornell University)|2011. 01. 24.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 2인용 수 2

한 줄 요약

이 논문은 에너지 수준 데이터가 제한된 상황에서도 생물분자의 상호작용 스펙트럼 내 에너지 변동성이 상대적 결합 자유에너지의 정확한 예측을 가능하게 한다고 제안한다. Derrida 모델의 변종을 사용하여 넓은 에너지 스펙트럼을 가진 시스템이 낮은 자유 에너지를 가지며, 이는 저친화도 도킹 점수를 자유 에너지 추정에 효율적으로 활용할 수 있음을 보여주며, Rosetta 시뮬레이션을 통해 검증되었다.

ABSTRACT

Understanding design principles of biomolecular recognition is a key question of molecular biology. Yet the enormous complexity and diversity of biological molecules hamper the efforts to gain a predictive ability for the free energy of protein-protein, protein-DNA, and protein-RNA binding. Here, using a variant of the Derrida model, we predict that for a large class of biomolecular interactions, it is possible to accurately estimate the relative free energy of binding based on the fluctuation properties of their energy spectra, even if a finite number of the energy levels is known. We show that the free energy of the system possessing a wider binding energy spectrum is almost surely lower compared with the system possessing a narrower energy spectrum. Our predictions imply that low-affinity binding scores, usually wasted in protein-protein and protein-DNA docking algorithms, can be efficiently utilized to compute the free energy. Using the results of Rosetta docking simulations of protein-protein interactions from Andre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 16148 (2008), we demonstrate the power of our predictions.

연구 동기 및 목표

• 생물분자의 상호작용에서 에너지 변동성의 특성이 결합 자유에너지에 미치는 영향을 이해하는 것.
• 복잡한 생물분자 시스템에서 에너지 수준에 대한 지식이 제한된 상황에서도 결합 자유에너지를 예측하는 데 도전하는 것.
• 오직 에너지 스펙트럼의 변동성 특성만을 사용하여 상대 자유에너지에 대한 예측 프레임워크를 개발하는 것.
• 저친화도 도킹 점수—기존에는 무시되던 것—를 변동성 기반 모델을 통해 자유 에너지 추정에 효과적으로 활용할 수 있음을 보여주는 것.

제안 방법

• 생물분자의 상호작용에서 에너지 스펙트럼의 통계적 특성을 나타내기 위해 Derrida 모델을 변형 적용하는 것.
• 에너지 수준의 분산과 분포 폭을 자유 에너지 차이의 주요 예측 변수로 사용하는 것.
• 더 넓은 에너지 스펙트럼일수록 낮은 자유 에너지 상태와 관련이 있음을 보여주는 이론적 관계를 유도하는 것.
• 부분적으로 알려진 에너지 수준 집합에서 상대적 결합 자유에너지를 예측하기 위해 모델을 적용하는 것.
• Andre 등(2008)의 단백질-단백질 상호작용에 대한 Rosetta 도킹 시뮬레이션 데이터와 예측 결과를 대조하여 검증하는 것.
• 에너지 풍경의 전체 지식이 필요 없이도 변동성 기반 지표를 사용하여 자유 에너지 예측의 정확도를 정량화하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 결합 에너지 스펙트럼 내 에너지 변동성 특성이 생물분자의 상호작용에서 상대 자유에너지 예측이 가능한가?
• RQ2 에너지 스펙트럼의 폭이 생물분자 복합체의 자유 에너지에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 변동성 기반 모델을 통해 저친화도 도킹 점수를 얼마나 효과적으로 자유 에너지 추정에 재사용할 수 있는가?
• RQ4 오직 유한한 수의 에너지 수준만 알려진 상태에서 예측된 자유 에너지 차이가 얼마나 강인한가?
• RQ5 Derrida 모델의 변종이 실제 단백질-단백질 도킹 시뮬레이션에서 관측된 자유 에너지 경향을 정확히 재현할 수 있는가?

주요 결과

• 더 넓은 결합 에너지 스펙트럼을 가진 시스템은 더 좁은 스펙트럼을 가진 시스템보다 일관되게 낮은 자유 에너지를 나타낸다.
• 기존에 알려진 에너지 수준의 변동성 특성만으로도 상대 자유 에너지를 정확하게 추정할 수 있다.
• 이전에는 정보가 없는 것으로 간주되던 저친화도 도킹 점수도 에너지 변동성을 고려할 경우 자유 에너지 예측에 중요한 기여를 할 수 있다.
• 모델의 예측 결과는 단백질-단백질 상호작용에 대한 Rosetta 도킹 시뮬레이션에서의 실험 및 시뮬레이션 데이터와 잘 일치한다.
• 오직 유한한 수의 에너지 수준만 존재하는 경우에도 신뢰할 수 있는 자유 에너지 추정이 가능하다.
• 에너지 스펙트럼 폭은 생물분자의 인식 열역역학을 결정짓는 주요 인자로 부상한다.