[论文解读] Episome partitioning and symmetric cell divisions: quantifying the role of random events in the persistence of HPV infections

Thomas Bénéteau, Christian Selinger+2 more|arXiv (Cornell University)|May 8, 2021

Cervical Cancer and HPV Research参考文献 56被引用 7

一句话总结

本研究开发了一种随机数学模型，整合了细胞内病毒游离体分配与细胞间对称细胞分裂，以量化随机事件如何影响人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染。研究发现，随机病毒游离体分配和对称性干细胞分裂显著增加了病毒清除的风险，提示随机性可能与免疫系统在决定感染结局方面具有同等重要性。

ABSTRACT

Human Papillomaviruses (HPV) are one of the most prevalent sexually transmitted infections (STI) and the most oncogenic viruses known to humans. The vast majority of HPV infections clear in less than 3 years, but the underlying mechanisms, especially the involvement of the immune response, are still poorly known. Building on earlier work stressing the potential importance of stochasticity in HPV infection clearance, we develop a stochastic mathematical model of HPV dynamics with an explicit description of the intracellular level. We show that the random partitioning of virus episomes upon stem cell division and the occurrence of symmetric divisions greatly affect viral persistence. These results call for more detailed within-host studies to better understand the relative importance of stochasticity and immunity in HPV infection clearance.

研究动机与目标

• 研究细胞分裂过程中细胞内随机性在HPV病毒游离体分配中的作用。
• 检验对称性细胞分裂（产生两个干细胞或两个分化细胞）对病毒持续感染的影响。
• 量化细胞内与细胞间随机性共同作用对HPV感染清除动力学的影响。
• 评估随机机制是否可能与免疫反应在决定感染结局方面具有同等影响力。
• 提供一个连接宿主内病毒动力学与上皮组织结构的机制性模型。

提出的方法

• 开发了一种基于代理的随机数学模型，用于追踪宿主细胞内单个病毒游离体的动态。
• 纳入了上皮组织分层的显式动态，包括干细胞增殖与分化。
• 使用二项分布概率模拟有丝分裂期间病毒游离体（1–10个拷贝）在子细胞间的随机分配。
• 允许对称分裂（两个干细胞或两个分化细胞）的概率可变，以反映组织可塑性。
• 使用蒙特卡洛模拟，在3年内模拟了具有随机细胞分裂与病毒游离体遗传的感染动力学。
• 利用现有生物学估计值校准模型参数，包括上皮细胞更新率与病毒游离体复制速率。

实验结果

研究问题

• RQ1 在干细胞分裂过程中，病毒游离体的随机分配如何影响HPV感染清除的概率？
• RQ2 对称性细胞分裂（产生两个干细胞或两个分化细胞）对上皮组织中病毒持续感染有何影响？
• RQ3 细胞内与细胞间随机性共同作用的影响，与免疫介导清除相比，如何决定感染持续时间？
• RQ4 该模型是否预测随机力可能与免疫系统一样在清除HPV感染中发挥关键作用？
• RQ5 该模型能否再现HPV清除与潜伏的临床观察模式，特别是自发性退行的高发生率？

主要发现

• 病毒游离体的随机分配显著增加了病毒灭绝的风险，尤其当每种细胞中仅存在一个或少数几个游离体时。
• 产生两个分化细胞的对称分裂会通过从干细胞区室中移除病毒储存库，迅速导致感染清除。
• 该模型表明，病毒游离体随机分配与对称分裂的结合，即使在缺乏强烈免疫反应的情况下，也能驱动感染清除。
• 感染持续的概率对产生两个干细胞的对称分裂速率极为敏感，该过程可维持病毒储存库。
• 该模型预测，上皮组织增殖的扩展模式（如损伤后）会增强HPV持续感染，与临床观察中HPV与伤口愈合的关联一致。
• E1蛋白在早期感染中对病毒游离体扩增与遗传最为关键，但一旦宿主容量达到，其作用便不再必要，与实验数据一致。