[논문 리뷰] Estimation and Optimization of Composite Outcomes

Daniel J. Luckett, Eric B. Laber외 1명|PubMed|2017. 11. 28.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 46인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 임상의의 치료 결정을 환자 유용도의 대체 지표로 활용하여 관찰 데이터에서 개인화된 치료 규칙과 환자별 복합 결과를 추정하는 새로운 방법을 제안한다. 역강화학습 원리를 적용해 직접적인 선호도 수집 없이도 유용도 함수를 추정하며, 모델 잘못 설정 조건 하에서도 강건한 성능을 보이며 시뮬레이션과 양극성 우울증 적용 사례에서 거의 최적의 결과를 달성한다.

ABSTRACT

There is tremendous interest in precision medicine as a means to improve patient outcomes by tailoring treatment to individual characteristics. An individualized treatment rule formalizes precision medicine as a map from patient information to a recommended treatment. A treatment rule is defined to be optimal if it maximizes the mean of a scalar outcome in a population of interest, e.g., symptom reduction. However, clinical and intervention scientists often seek to balance multiple and possibly competing outcomes, e.g., symptom reduction and the risk of an adverse event. One approach to precision medicine in this setting is to elicit a composite outcome which balances all competing outcomes; unfortunately, eliciting a composite outcome directly from patients is difficult without a high-quality instrument, and an expert-derived composite outcome may not account for heterogeneity in patient preferences. We propose a new paradigm for the study of precision medicine using observational data that relies solely on the assumption that clinicians are approximately (i.e., imperfectly) making decisions to maximize individual patient utility. Estimated composite outcomes are subsequently used to construct an estimator of an individualized treatment rule which maximizes the mean of patient-specific composite outcomes. The estimated composite outcomes and estimated optimal individualized treatment rule provide new insights into patient preference heterogeneity, clinician behavior, and the value of precision medicine in a given domain. We derive inference procedures for the proposed estimators under mild conditions and demonstrate their finite sample performance through a suite of simulation experiments and an illustrative application to data from a study of bipolar depression.

연구 동기 및 목표

• 직접적인 환자 선호도 수집이 어려운 정밀의료에서 다수의 상충되는 임상 결과를 균형 잡는 문제를 해결한다.
• 관찰 데이터만을 사용하여 환자별 복합 결과를 최대화하는 개인화된 치료 규칙을 추정하는 방법을 개발한다.
• 전문가 기반 복합 결과의 한계를 극복하여 임상의의 결정 패턴을 통해 환자 선호도의 이질성을 포착한다.
• 임상의가 완벽하게 최적은 아니더라도 실제 임상 결정에서 환자 유용도 함수와 최적의 치료 규칙을 추정하는 프레임워크를 제공한다.
• 임상의 행동에 대한 최소한의 가정으로 치료 규칙 성능과 환자 선호도 이질성에 대한 추론을 가능하게 한다.

제안 방법

• 각 환자에 대한 유용도를 최대화하는 방식으로 행동한다고 가정하여 임상의의 결정을 환자 유용도에 대해 약간 최적의 것으로 모델링한다.
• 관측된 치료 결정을 최적 행동의 노이즈 있는 지표로 간주하고, 역강화학습을 사용해 유용도 함수를 추정한다.
• 예측 변수와 결정 불확실성을 고려한 융통성 있는 모델을 사용해 각 환자에 대해 최적 치료의 확률을 추정한다.
• 환자 하위군 전체에서 추정된 복합 결과를 최대화하는 방식으로 최적의 개인화된 치료 규칙을 추정한다.
• 유연한 정규 조건 하에서 추정된 치료 규칙과 유용도 함수에 대한 추론 절차를 유도하여 통계적 검정과 신뢰구간을 가능하게 한다.
• 단일 단계, 이항 치료 결정에 대해 적용하며, 두 개 또는 세 개의 결과를 다루며, 부록을 통해 더 많은 결과로 확장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 직접적인 선호도 수집 없이도 관찰 데이터에서 환자별 복합 결과를 추정할 수 있는가?
• RQ2 임상의가 완전히 최적은 아니더라도 제안된 방법이 진정한 최적의 치료 규칙을 얼마나 잘 복원하는가?
• RQ3 유용도 함수의 모델 잘못 설정 조건 하에서 이 방법의 성능은 어떠한가?
• RQ4 평균 복합 결과 측면에서 이 방법이 표준 치료법과 결과별 규칙에 비해 어떻게 성과를 내는가?
• RQ5 이 방법은 환자 선호도의 이질성과 임상의의 결정 패턴을 어느 정도 드러내는가?

주요 결과

• 큰 표본에서 제안된 방법은 진정한 최적 정책에 가까운 추정 값을 달성하며, 세 개의 결과와 500명의 표본 크기에서 1.38–1.39의 값을 기록한다.
• 핵심 예측 변수를 생략한 잘못 설정된 유용도 모델 조건 하에서도 이 방법은 1.73–1.77의 추정 값을 기록했으며, 표준 치료법(0.58–0.67)보다 뚜렷이 뛰어나다.
• 진짜 유용도 함수에서 생략된 변수에 대해 더 큰 계수를 포함하고 있을 경우에도 이 방법은 표준 치료법(500명 기준 1.73 대 0.67)을 능가했지만, 정확한 모델 사양 조건에서 성능이 더 좋았다.
• 중간 크기의 표본(100–500명)에서도 이 방법은 낮은 편향과 양호한 커버리지로 복합 결과와 최적의 치료 규칙을 추정했다.
• 추정된 최적의 치료 규칙은 개별 결과를 최대화하는 정책이나 표준 치료법보다 항상 높은 복합 결과를 제공했다.
• 이 방법은 환자 선호도의 이질성과 임상의의 결정 패턴을 성공적으로 포착하여 정밀의료의 임상 분야에서의 가치에 대한 새로운 통찰을 제공했다.